В другом исследовании с применением импеданс-рН-метрии было установлено, что у больных ГЭРБ, рефрактерных к проводимой терапии ИПП, до 68% эпизодов изжоги было связано с воздействием слабокислотных рефлюксов [32]. Недавно проведенные исследования показали, что слабокислотные рефлюксы могут вызывать изжогу и регургитацию, абсолютно не отличающиеся от аналогичных симптомов, вызванных кислотными рефлюксами [29]. Хотя слабокислотные рефлюксы могут индуцировать развитие симптомов ГЭРБ, до сих пор не известно, способны ли они вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода [10].
Симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка
Сохранение симптомов, несмотря на терапию ИПП, может быть следствием нарушения клиренса пищевода от повреждающих факторов (кислоты, щелочи) и увеличения времени воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода даже при небольшом объеме содержимого. Перистальтика пищевода и гравитация являются основными механизмами клиренса пищевода от рефлюктата [36], а нарушение его клиренса связано с развитием неэффективной моторики или отсутствием перистальтики [37]. Нарушение моторики желудка служит одним из факторов развития рефлюксов в просвет пищевода. Задержка опорожнения желудка приводит к его растяжению и увеличению объема содержимого. Увеличение растяжения желудка является триггером ПРНПС, что в сочетании с увеличением объема содержимого способствует развитию рефлюксов в просвет пищевода [38].
Таким образом, задержка опорожнения желудка, обусловливая увеличение объема содержимого, способствует развитию рефлюксов, а совместно с нарушением клиренса пищевода приводит к увеличению времени контакта слизистой оболочки пищевода с агрессивным содержимым, результатом чего является повреждение слизистой оболочки желудка [39]. В сравнении с больными ГЭРБ, отвечающими на терапию ИПП, задержка опорожнения желудка является более частым фактором, обнаруживаемым у пациентов, рефрактерных к проведению лечения [40]. С. Scarpignato и соавт. [41] полагают, что увеличение объема желудочного содержимого и развитие рефлюксов являются причинами развития резистентности к проводимой терапии.
Влияние Helicobacter pylori на развитие резистентности к терапии
Несмотря на то что инфекция Н. pylori может нарушать антисекреторный эффект [42] и ответ на прием ИПП [43], в исследовании В.Е. Schenk и соавт. [44] показано, что для достижения успеха терапии в этом случае не требуется корректировать дозу ИПП для больных ГЭРБ независимо от того, инфицированы они или нет.
Резистентность к терапии ИПП вследствие мутаций протонной помпы
Установлен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рН<4 в желудке как минимум в течение 50% времени суток) вследствие развившихся мутаций в 813 и 822 положении цистеина в молекуле Н+/К+-АТФазы [12]. До сих пор не известно, существует ли резистентность к действию других ИПП из-за мутаций кислотной помпы.
Причины развития резистентности, связанные с терапией
Метаболизм ИПП
Другое объяснение существования высокой кислотной экспозиции кислоты в просвете пищевода при продолжающейся терапии ИПП может быть связано с метаболизмом ИПП. В основном ИПП метаболизируются ферментами гепатоцитов - цитохромами Р450. Существует значительная вариабельность метаболизирующей активности гепатоцитов, детерминированная генетическим полиморфизмом цитохромов Р450. Небольшая часть пациентов, у которых терапия признана неудачной, может быть представлена так называемыми «быстрыми метаболизерами». Значительное разрушение ИПП изоэнзимами цитохрома Р450 при прохождении через печень обусловливает низкий уровень ИПП в сыворотке крови, не адекватный для обеспечения супрессии кислотообразования в желудке [45]. Медленные метаболизеры, напротив, демонстрируют более высокий антисекреторный ответ и соответственно лучшую клиническую эффективность при назначении ИПП, чем быстрые метаболизеры и метаболизеры с промежуточным уровнем метаболизма [46]. Фенотип с медленным метаболизмом ИПП является более распространенным в азиатской популяции, чем в европейской [47]. Стоит обратить внимание на то обстоятельство, что концентрация в плазмет крови и кислотоингибирующий эффект омепразола, лансопразола и пантопразола зависит от активности подтипа фермента Р450 - CYP2C19, в то время как катаболизм рабепразола происходит в основном посредством различных неэнзиматических путей и менее зависит от функционального состояния печени. С другой стороны, метаболизм эзомепразола в печени при неоднократном режиме назначения происходит в основном с участием подтипа Р450 - CYP3A4. Пероральная биодоступность может быть существенно редуцирована в случае, если ИПП принимается вместе с пищей или антацидами [48].
Феномен ночного кислотного прорыва
Ночной кислотный прорыв (НКП) также связан с метаболизмом ИПП и может быть ответственен за персистенцию симптомов у некоторых пациентов [49]. НКП определяется как патологическое состояние, развивающееся у больных, получающих терапию ИПП, и характеризующееся «провалом» рН <4 на период как минимум 1 ч в течение ночи. Была предложена гипотеза, что НКП является патофизиологическим механизмом, ответственным за развитие рефрактерной ГЭРБ. Однако НКП не всегда ассоциируется с развитием симптомов ГЭРБ, совпадающих по времени их появления с указанным феноменом. Так, у 71% пациентов, не ответивших на прием ИПП дважды в день, развился НКП, но только у 36% из них имелась корреляция между этим феноменом и симптомами ГЭРБ [50]. Клиническая оценка НКП остается достаточно противоречивой, поскольку он является более частым явлением у пациентов с тяжелой формой рефлюкс-эзофагита или пищевода Баррета [51] и менее часто встречается у большинства пациентов с неосложнененной ГЭРБ.
Состояние желудочной секреции
Наличие множественных язв двенадцатиперстной или тонкой кишки в сочетании с диареей и рефрактерными к терапии ИПП рефлюксами может быть ассоциировано с гиперсекреторным состоянием - синдромом Золлингера-Эллисона [52]. Желудочная секреция и моторика - две взаимосвязанных функции, которые не должны рассматриваться изолированно друг от друга. Из физиологии известно, что многие факторы, ответственные за стимуляцию желудочной секреции, модифицируют и опорожнение желудка посредством механизма, не зависящего от их секреторного эффекта [11]. Антисекреторные средства также изменяют моторику желудка [53], в то время как стимуляторы моторики редко модифицируют секреторный процесс [54]. Появление симптомов диспепсии или их усиление при приеме ИПП не характерно для пациентов с ГЭРБ или функциональной диспепсией. Однако в некоторых случаях это может иметь место, так как задержка опорожнения желудка при назначении ИПП является описанным феноменом. В этом случае оправдано назначение прокинетиков, помогающих преодолеть побочные эффекты антисекреторных средств, редуцирующих возникновение новых симптомов, неверно рассматриваемое как проявление рефрактерности [11].
Симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлюксов в просвет пищевода
Отсутствие желаемых результатов лечения у ряда больных связано с ошибочной диагностикой функциональной изжоги, не отличимой по клиническим ощущениям от проявления ГЭРБ. Возникшие вследствие растяжения мышц пищевода симптомы ГЭРБ могут не зависеть от наличия кислоты в просвете пищевода [55] или усиливаться в ее присутствии [56]. У некоторых больных развивается сенсибилизация механорецепторов в ответ на растяжение; в таких случаях симптомы могут появляться в ответ на продвижение болюса пищи или рефлюкс газа, т. е. формируется функциональное расстройство пищевода - «функциональная изжога» [57]. Кроме того, стимуляция механорецепторов является триггером вагально-опосредованной рефлекторной дуги с индукцией бронхоспазма, кашля или других экстрапищеводных рецепторов [58]. Внедрение в клиническую практику импеданс-рН-метрии показало, что в половине случаев наличие симптомов у этих больных не связано с рефлюксами любой природы, т.е. не является феноменом рефрактерности к ИПП [31, 32]. Хотя основа для формирования данных симптомов не известна, существует обоснованное предположение, что патофизиология процесса связана с висцеральной гиперчувствительностью и нарушениями модуляции болевых импульсов в центральной нервной системе, часто сопровождающимися развитием психологической коморбидности [59].
Гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете
У части пациентов с отсутствием изменений при выполнении эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и нормальной экспозицией кислоты в просвете пищевода отмечена строгая корреляция между физиологическими рефлюксами и наличием симптомов ГЭРБ [31, 32]. Феномен этот не раскрыт, предполагается участие сенсибилизированных к малому количеству кислоты рецепторов слизистой оболочки пищевода, т. е. развитие у пациентов висцеральной гиперчувствительности. В качестве кандидатов на роль таких рецепторов рассматриваются кислоточувствительный рецептор, относящийся к классу катионных каналов с меняющимся потенциалом [60], и ваннилоидный рецептор, локализованный в сенсорных нейронах и отвечающий на стимуляцию кислотой появлением жжения или боли, экспрессия которой увеличивается при развитии эзофагита у больных ГЭРБ [61].
У пациентов с резистентностью к терапии ИПП может быть повышенная чувствительность пищевода к небольшим изменениям рН в его просвете, обусловленная слабокислотными рефлюксами [10]. В то же время в этих исследованиях обнаружен значительный перекрест между слабокислотными рефлюксными эпизодами, вызывающими и не вызывающими развитие симптомов. В частности, установлено, что у больных, резистентных к назначению ИПП дважды в день, в добавление к проксимальному продвижению рефлюктата, рефлюксы, вызвавшие развитие симптомов, были представлены комбинацией газа и жидкости [63]. Существует несколько потенциальных объяснений связи между проксимальной миграцией рефлюктата и развитием симптомов. Они включают увеличение чувствительности проксимального отдела пищевода в сравнении с дистальным отделом и/или эффект суммации вследствие вовлечения в этот процесс большего количества сенсибилизированных болевых рецепторов при продвижении рефлюктата вдоль пищевода. Пациенты, у которых симптомы ГЭРБ обусловлены воздействием слабокислотных рефлюксов, не имеют увеличенного количества эпизодов рефлюксов, что предполагает развитие гиперчувствительности пищевода к менее кислому рефлюктату [33]. Персистирующий кашель у больных ГЭРБ, принимающих ИПП, может быть обусловлен слабокислотными рефлюксами, как это было установлено при импеданс-рН-метрии [62].
Прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством
Во многих государствах в целях снижения затрат на терапию органы здравоохранения способствуют продвижению на рынок лекарств генериков - препаратов, содержащих те же, что и в оригинальных препаратах, активные ингредиенты [64]. Такое активное продвижение требует соответствующего контроля стабильности, качества и эффективности генериков. Т. Shimatani и соавт. [65] провели сравнительное исследование оригинального омепразола и трех «брендов» его генериков. Средние уровни внутригастрального рН и процентное отношение времени с рН<4 за 24 ч при назначении всех форм омепразола были выше, чем при плацебо. Однако в ночной период два из трех генериков не оказывали достоверного влияния на уровень кислотной продукции. Эти данные указывают на то, что при выборе в целях терапии конкретного ИПП следует оценивать его эффективность, снижение которой может быть связано со снижением биодоступности, разрушением препарата и другими факторами. В то же время некоторые генерики омепразола практически не отличаются от оригинального препарата и обеспечивают сходный уровень воздействия на париетальные клетки [66]. Так, назначение омеза по 20 мг 2 раза в сутки за 30 мин до приема пищи в течение 7 дней обусловило достоверно значимое снижение кислотообразующей функции желудка, что, в свою очередь, привело к уменьшению показателей кислотной экспозиции в пищеводе больных ГЭРБ. Использование других генериков омепразола не привело к достоверно значимому изменению кислотообразования в желудке и соответственно к снижению кислотной экспозиции в пищеводе [67].
Итак, ИПП, воздействуя на кислотные помпы париетальных клеток, приводят к увеличению количества некислотных рефлюксов. Комбинированная технология импеданс-рН-метрии позволяет обнаруживать эти рефлюксы (газ, жидкость, смешанный состав рефлюктата со слабокислым или слабощелочным характером), способствует выявлению пациентов, у которых, несмотря на прием ИПП и отсутствие кислотных рефлюксов при проведении традиционной рН-метрии, сохраняются или появляются новые симптомы ГЭРБ. Причиной сохранения (появления) симптомов у некоторых пациентов является рефлюкс некислотного материала (жидкого, газообразного или смешанного состава) в просвет пищевода при условии повышения висцеральной чувствительности органа. Такого рода рефлюксы вызываются ПРНПС, гипотензивным НПС, ГПОД с формированием в грыжевом мешке «кислотного кармана» или воздействием комбинации этих факторов. ИПП не препятствуют развитию рефлюксов, так как не уменьшают количество спонтанных расслаблений НПС, а лишь увеличивают рН желудочного сока. Поскольку большинство пациентов имеют нормальное висцеральное восприятие, то увеличение пропорции слабокислотных рефлюксов при назначении ИПП не вызывает развитие симптомов, что рассматривается как положительный результат терапии. У больных с нарушением висцерального восприятия и/или увеличением миграции рефлюктата в проксимальном направлении слабокислотные рефлюксы вызывают развитие симптомов, что рассматривается как проявление резистентности к терапии ИПП.
Диагностический алгоритм и ведение пациентов с рефрактерностью к ИПП
В случае персистирования симптомов ГЭРБ при проведении терапии ИПП первоначально необходимо убедиться в правильности установленного диагноза. Если диагноз ГЭРБ основывался только на выявлении симптомов, то больному следует провести обследование, включающее эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта и импеданс-рН-мониторирование просвета пищевода (см. рисунок).
Пациенты с развившейся рефрактерностью к терапии должны быть подвергнуты тщательному расспросу, проведение которого должно включать выяснение режима дозирования ИПП, времени их приема и связи с приемом пищи. Если больной придерживался рекомендуемого режима (употребление ИПП один раз в день) и соблюдались остальные условия (прием препарата в зависимости от времени приема пищи), то следует предложить ему удвоить дозу и/или разделить ее на две части - перед завтраком и перед ужином [68]. Прием ИПП дважды в день ассоциирован с лучшим фармакодинамическим эффектом, поскольку антисекреторное действие является в этих условиях более устойчивым в течение 24 ч, особенно в ночное время [69, 70]. Увеличение дозы ИПП дает положительный эффект у больных с рефрактерностью к терапии в 25% случаев [71]; этот подход особенно эффективен у больных с НЭРБ, имеющих гиперчувствительность пищевода к кислотному стимулу [72].