Подход к диагностике и лечению больных с симптомами ГЭРБ, рефрактерной к проводимой терапии ИПП [1, модифицировано]
После исключения патологии, не связанной с поражением пищеварительной системы, и выяснения приверженности к терапии должна быть проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) верхних отделов желудочно-кишечного тракта с биопсией. В случае если результаты эндоскопии указывают на наличие патологии, предполагается этиология, связанная с поражением пищевода рефлюксным содержимым или не связанная с гастроэзофагеальными рефлюксами. Если результаты ЭГДС не обнаруживают никаких изменений, для исследования характера рефлюктата проводится импеданс-рН-метрия и рассматривается необходимость проведения манометрии пищевода. Если импеданс-рН-метрия пищевода подтверждает наличие избыточной продукции кислоты в просвете пищевода или наличие некислотных рефлюксов, а пациент является рефрактерным к проведению терапии ИПП, возможно или интенсифицировать медикаментозную терапию, или рассматривается необходимость хирургического лечения. В случае нормального количества кислоты в пищеводе, но строгой корреляции между симптомами и эпизодами физиологического рефлюкса, диагностируется гиперчувствительность пищевода. Если в просвете пищевода количество рефлюксов в пределах физиологической нормы и корреляция с симптомами отсутствует, у больного диагностируется функциональная изжога. В последних двух ситуациях обычно назначаются висцеральные анальгетики.
Применение 24-часовой импеданс-рН-метрии позволяет идентифицировать кислотные и некислотные рефлюксы и может, таким образом, быть полезным методом диагностики причин развития рефрактерности к терапии ИПП [32]. В этой связи слабокислотные рефлюксы, появление которых коррелирует с персистенцией симптомов у больных, получающих ИПП, ответственны за развитие феномена рефрактерности [31]. Указанной категории пациентов рекомендуется проведение антирефлюксных хирургических операций, успешное выполнение которых обусловливает контролирование как кислотных, так и некислотных рефлюксов [73]. Импеданс-рН-метрия дает возможность выделить среди пациентов с рефрактерностью к терапии ИПП субгруппу больных с функциональной изжогой, у которых симптомы исчезают после назначения висцеральных анальгетиков или центральных модуляторов болевой чувствительности, а также дифференцировать лиц, нуждающихся в медикаментозной терапии или хирургической коррекции [74].
Баклофен - агонист GABAB-рецепторов снижает количество ПРНПС [75] и дуоденогастральных рефлюксов и соответственно редуцирует симптомы, персистирующие во время приема ИПП [76]. К сожалению, побочные эффекты баклофена центрального происхождения ограничивают его применение у большинства пациентов.
Определенные надежды связаны с внедрением в клиническую практику агонистов GABAB-рецепторов периферического действия, практически лишенных побочных эффектов [75].
Сукралфат, связывая желчные кислоты и соли [77], улучшает состояние слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ, резистентных к проведению терапии,что позволяет рассматривать этот препарат как средство преодоления рефрактерности [78]. Прокинетики уменьшают проявления ДГПР посредством увеличения опорожнения желудка и, следовательно, могут рассматриваться как средства для лечения больных, резистентных к терапии ИПП, у которых механизм генерации симптомов обусловлен рефлюксами желчного содержимого [79].
Таким образом, диагностика причин развития рефрактерности больных ГЭРБ к терапии ИПП позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению, выбрав адекватный путь коррекции.
Список литературы
терапия гастроэзофагеальный рефлюксный болезнь
1. Dellon E.S., Shaheen N.J. Persistent Reflux Symptoms in the Proton Pump Inhibitor Era: The Changing Face of Gastroesophageal Reflux Disease. // Gasfroenterology. - 2010. -Vol. 139.-P. 7-13.
2. Edwards J., Lind T., Lundell I.T., Das R. Systematic review: standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis - a mixed treatment comparison of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2009, 30:547-56.
3. Losec®. MUPS®. Losec® MUPS® Tablets 10 mg, 20 mg & 40 mg SmPC. Available at: emc.medicines.org.uk/medicine/10841/ PC/Losec+MUPS+Tablets+ 10mg%2c+20mg+%26+ 40mg/(Last accessed March 2009).
4. Nexium®. Nexium® 20 mg and 40 mg Tablets SmPC. Available at: emc. medicines. org.uk/medicine/14307/SPC/Nexium+20mg+%26+40mg+Tablets/(Last accessed March 2009).
5. Pariet. Pariet 10 mg & 20 mg Tablets SmPC. Available at: emc. medicines, org. uk/medicine/2577/SPC/ Pariet+10mg+%26+20mg/(Last accessed March 2009).
6. Protium®. Protium® 40 mg Tablet SmPC. Available at: emc. medicines.org. uk/medicine/13055/SPC/Protium+40 + mg+tablet/(Last accessed March 2009).
7. Zoton® FasTab®. Zoton® FasTab®. SmPC. Available at: emc. medicines,org.uk/medicine/10426/SPC/Zoton+FasTab/ (Last accessed March 2009).
8. Hershcovici T., Fass R. Best Practice & Research Clinical Gasfroenterology 2010; 24: 923-36.
9. Zerbib F., Duriez A. Diagnostic Testing in Patients with Refractory GERD. Current GERD Reports 2007, 1:157-62.
10. Bredenoord A.J., Smout A.J. Refractory gastrooesophageal reflux disease. Eur J. Gastroenterol Hepatol 20:217-23.
11. Savarino V., DiMario F., Scarpignaio C. Proton pump inhibitors in GORD An overview of their pharmacology, efficacy and safety. Pharmacological Research 2009; 59:135-53.
12. Leite I., Lambrecht N., Sachs G., et al.: Is omeprazole resistance due to mutations of cysteine 813 or 822 in the acid pump [abstract]? Gasfroenterology 1995, 108: A147.
13. Hershcovici T., Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Current Opinion in Gasfroenterology 2010, 26:367-78.
14. AGA. GERD patient study: Patients and their medications. Available at: http://www.gastro.org/user-assets/documents/13_ Media/GERD_Survey_Final_Report_2.pdf, 2008. Accessed March 24, 2010.
15. Sgouros S.N., Mantides A. Refractory heartburn to proton pump inhibitors: epidemiology, aetiology and management. Digestion 2006; 73:218-27.
16. Fass R., Shapiro M., Dekei R., Sewell J. Systematic review: proton pump inhibitorfailure in gastro-oesophageal reflux disease--where next? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:79-94.
17. Savarino V., Savarino E., Dulbecco P. Proton pump inhibitor failure: why does it occur and how can it be managed. Digestion 2006; 73:215-7.
18. Bajbouj M., Becker V., Phillip V., et al. High-dose esomeprazole for treatment of symptomatic refractory gastroesophageal reflux disease - a prospective pH-metry/ impedance-controlled study. Digestion 2009; 80:112-8.
19. Hungin A.P., Rubin G., O'Flanagan H. Factors influencing compliance in long-term proton pump inhibitor therapy in general practice. BrJ Gen Pract 1999;49:463-4.
20. Hatlebakk J.G., Katz P.O., Camacho-Lobato L, et al. Proton pump inhibitors: better acid suppression when taken before a meal than without a meal. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1267-72.
21. Chey W.D., Inadomi J.M., Booher A.M., et al. Primary-care physicians' perceptions and practices on the management of GERD: results of a national survey. Am J Gastroenterol 2005; 100:1237-42.
22. Fletcher J., Wirz A., Young J., et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gasfroenterology 2001; 121:775-83.
23. Boeckxstaens G.E. Alterations confined to the gastro-oesophageal junction: therelationship between low LOSP, TLOSRs, hiatus hernia and acid pocket Best Practice & Research Clinical Gasfroenterology 2010; 24:821-9.
24. Vo L., Simonian H.P., Doma S., et al. The effect of rabeprazole on regional gastric acidity and the postprandial cardia/gastro-oesophageal junction acid layer in normal subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:1321-30.
25. Frazzoni M., De Micheli E., Grisendi A., Savarino V. Hiatal hernia is the key factor determining the lansoprazole dosage required for effective intra-oesophageal acid suppression. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:881-6.
26. Tack J. Review article: the role of bile and pepsin in the pathophysiology and treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24(Suppl. 2): 10-6.
27. Vaezi M.F., Singh S., Richter J.E. Role of acid and duodenogastric reflux in esophageal mucosal injury: a reviewof animal and human studies. Gastroenterology 1995; 108:1897-907.
28. Karamanolis G., Vanuytsel T., Sifrim D., Bisschops R., Arts J., Caenepeel P., et al. Yield of 24-h esophageal pH and bilitec monitoring in patientswith persisting symptoms on PPI therapy. Dig Dis Sci 2008; 53:2387-93.
29. Vela M.F., Camacho-Lobato L., Sriniva-san R., et al. Simultaneous intraesophagea impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001; 120:1599-606.
30. Sifrim D., Holloway R., Silny J., Xin Z., Tack J., Lerut A., et al. Acid, nonacid, and gas reflux in patients with gastroesophageal reflux disease during ambulatory 24-h pH-impedance recordings. Gastroenterology 2001; 120:1588-98.
31. Mainie I., Tutuian R., Shay S., et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut 2006;55:1398-402.
32. Zerbib F., Roman S., Ropert A., et al. Esophageal pH-impedance monitoring and symptom analysis in GERD: a study in patients off and on therapy. Am J. Gastroenterol 2006; 101:1956-63.
33. Katz P., Gideon R.M., Tutuian R. Reflux symptoms on twice daily (BID) proton pump inhibitor (PPI) associated with non acid reflux; a manifestation of hypersensitive esophagus [abstract]? Am J. Gastroenterol 2005; 128: A-130.
34. Tack J., Коек G., Demedts I., et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? Am J. Gastroenterol 2004; 99:981-8.
35. Siddiqui A., Rodriguez-Stanley S., Zubaidi S., et al. Esophageal visceral sensitivity to bile salts in patients with functional heartburn and in healthy control subjects. Dig Dis Sci 2005;50:81-5.
36. Orlando R.C. Pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Am J. Med Sci 2003; 326:274-8.
37. Kahrilas P.J. Clinical practice. Gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2008; 359:1700-7.
38. Kahrilas P.J., Shi G., Manka M., Joehl R.J. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology 2000; 118: 688-95.
39. Scarpignato C., Franze A. Esophageal exposure to acid in GERD patients with and without delayed gastric emptying. Effect of cisapride. Hepatogastroenferology 1992;39:91-2.
40. Scarpignato C., Micali B., Galmiche J.P. Is delayed gastric emptying more frequent in GORD patients unresponsive to medical treatment? Gut 1 995; 37(Suppl. 2):A146.
41. Scarpignato C., Pelosini I., Galmiche J.P. Can a relationship be shown between persistent delayed gastric emptying and prevision of resistance to treatment and/ or recurrence in patients treated for gastroesophageal reflux? In: Giuli R, et al., editors. The esophagogastric junction. Paris: John Libbey Eurotext; 1998. P. 693-701.
42. Scarpignato C., Pelosini I. Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents. Prog Basic Gin Pharmacol 1999; 11:135-78.
43. Holtmann G., Cain C., Malferfheiner P. Gastric Helicobacter pylori infection accelerates healing of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole. Gastroenterology 1999; 117:11-6.
44. Schenk B.E, Kuipers E.J., Klinkenberg-Knol E.C., Eskes S.A., Meuwissen S.G. Helicobacter pylori and the efficacy of omeprazole therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:884-7.
45. Klotz U. Impact of CYP2C19 polymorphisms on the clinical action of proton pump inhibitors (PPIs). Eur J Gin Pharmacol 2009;56:1-2.
46. Furuta T., Shirai N., Wafonabe F., Honda S., Takeuchi K., lida T., et al. Effect of the cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole. Gin Pharmacol Ther 2002; 72:453-60.
47. Caraco Y., Wilkinson G.R., Wood A.J. Differences between white subjects and Chinese subjects in the in vivo inhibition of cytochrome P450s2C19, 2D6, and ЗА by omeprazole. Clin Pharmacol Ther 1996;60:396-404.
48. Delhotal-Landes B., Cournot A., Vermerie N., et al.: The effect of food and antacids on lansoprazole absorption and disposition. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1991,3:315-20.
49. Pass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut 2009; 58:295-309.
50. Nzeako I.S.C., Murray J.A. An evaluation of the clinical implications M of acid breakthrough in patients on proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1309-16.
51. Tutuian R., Katz P.O., Castell D.O. Nocturnal acid breakthrough: pH, drugs and bugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:441-3.
52. Osefo N., Ifo T., Jensen R.T. Gastric acid hypersecretory states: recent insights and advances. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11: 433-41.
53. Scarpignato C., Pelosini I., Contini S. What is the effect of acid suppression with proton pump inhibitors on esophageal and gastric motility? In: Giuli R, et al., editors. The duodenogastroesophageal reflux. 125 Questions, 125 Answers. Paris: John Libbey Eurotext; 2006. p. 262-71.
54. Scarpignato С. Basic pathophysiology of upper gastrointestinalmotility disorders. In: Braga P.C., Guslandi M., Tittobello A., editors. Drugs in gastroenterology. New York: Raven Press; 1991. p. 3-20.
55. DeVault K.R. Acid infusion does not affect intraesophageal balloon distention-induced sensory and pain thresholds. Am J Gastroenterol 1997;92:947-9.
56. Peghini P.L., Johnston В.Т., Leite I.P., et al. Mucosal acid exposure sensitizes a subset of normal subjects to intra-oesophageal balloon distension. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:979-83.
57. Fass R., Naliboff B., Higa L., et al. Differential effect of long-term esophageal acid exposure on mechanosensitivity and chemosensitivity in Humans. Gastroenterology 1998; 115:1363-73.
58. Richer J.E. Role of the gastric refluxate in gastroesophageal reflux disease: acid, weak acid and bile. Am J Med Sci 2009; 338:89-95.
59. Miiyed I., Fass S.S., Fass R. Review article: gastro-oesophageal reflux disease and psychological comorbidity. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:351-8.
60. Ang D., Sifrim D., Tack J. Mechanisms of heartburn. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5:383-92.
61. Caterino M.J., Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci 2001; 24:487-517.
62. Blondeau K., Dupont U., Mertens V., et al.: Improved diagnosis of gastro-oesophageal refl их in patients with unexplained chronic cough. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: 723-32.
63. Tutuian R., Vela M.F., Hill E.G., et al. Characteristics of symptomatic reflux episodes on acid suppressive therapy. Am J Gastroenterol 2008; 103:1090-6.
64. Peny J.M. How bright is the future for generics? // Scrip. Mag. - 2003. - Vol. 13. -P. 7.
65. Shimatani Т., Inoue M., Kuroiwa T Acid-suppressive effects of generic omeprazole: Comparison of three brands of generic omeprazole with original omeprazole // Dig. Liver Dis. - 2006. - Vol. 38. - P. 554-559.
66. Niv Y. Comparison of proton pump inhibitor-based triple therapy with Losec and the generic drug, Omepradex, for efficacy of Helicobacter pylori eradication // Dig. Dis. Sci. - 2005. - Vol. 50. - P. 623-625.
67. Пасечников В.Д., Гогуев P.К., Пасечников Д.В. Сравнение кислотосупрессивного эффекта генериков омепразола // Клин, перспективы гастроэнтерол. гепатол. -2010. -Ns 5. -С 10-16.
68. Tytgat G.N., McColl К., Tack J., Holtmann G., Hunt R.H., Malferfheiner P, et al. New algorithm for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:249-56.
69. Katz P.O., Ginsberg G.G., Hoyle P.E., et al. Relationship between intragastric acid control and healing status in the treatment of moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:61 7-28.
70. Shimatani T., Inoue M., Kuroiwa T., Horikawa Y. Rabeprazole lOmgtwice daily is superior to 20mg once daily for night-time gastric acid suppression. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:113-22.
71. Richter J.E. How to manage refractory GERD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007; 4:658-64.
72. Watson R.G., Tham T.C., Johnston В.Т., McDougall N1. Double-blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid reflux--the «sensitive oesophagus». Gut 1997; 40:587-90.
73. Mainie I., Tutuian R., Agrawal A, et al. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for lapa-roscopic Nissen fundoplication. Br J Surg 2006;93:1483-7.
74. Becker V., Bajbouj M., Waller K., et al.. Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors -- a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:1355-60.
75. Boeckxstaens G.E. Reflux inhibitors: a new approach for GERD? Curr Opin Pharmacol 2008; 8:685-9.
76. Koek G.H., Sifrim D., Lerut T., et al.. Effect of the GABA(B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gasfro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors. Gut 2003; 52:1397-402.
77. Scarpignato С. Sucralfate and other mucosal protective compounds: pharmacology and potential in the treatment of esophageal lesions. Front Gastrointest Res 1992;20:317-46.
78. Ros E., Pujol A., Bordas J.M., Grande L. Efficacy of sucralfate in refractory reflux esophagitis. Results of a pilot study. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 24(Suppl. 156):49-55.
79. Richter J.E. Duodenogastric reflux-induced (alkaline) esophagitis. Curr Treat Options Gastroenterol 2004; 7:53-8.