Дипломная (вкр): Сравнительная характеристика применения антитромботических препаратов у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного чрескожного вмешательства

Сравнительная характеристика применения антитромботических препаратов у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного чрескожного вмешательства

ФГАОУ ВПО "Северо-Восточный федеральный университет

им. М.К. Аммосова"

Медицинский институт

Факультет последипломного обучения врачей

Кафедра внутренних болезней и общеврачебной практики (семейной медицины)

Сравнительная характеристика применения антитромботических препаратов у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного чрескожного вмешательства

Якутск-2014

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор: антитромботические препараты

.1 Антикоагулянты

.1.1 Антикоагулянты прямого действия

.1.2 Антикоагулянты непрямого действия

.1.3 Новые перспективные антикоагулянты

.2 Антиагреганты

.2.1 Ингибиторы циклооксигеназы

.2.2 Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa

.2.3 Блокаторы АДФ-индуцируемой активации тромбоцитов

.2.4 Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы

.3 Фибринолитики

.4 Сравнительные исследования эффективности антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (Эптифибатид, Монафрам) и прямого ингибитора тромбина - Бивалирудина

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты собственного исследования

.1 Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное ЧКВ

.2 Расчет риска кровотечений по шкале CRUSADE у пациентов с острым инфарктом миокарда

.3 Определение геморрагических осложнений после проведения ЧКВ у больных с инфарктом миокарда

.4 Фармако-экономический анализ на примере больных с инфарктом миокарда в зависимости от применения антитромботических препаратов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

АК аортальный клапан

АСК ацетилсалициловая кислота

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ДАТТ двойная антитромбоцитарная терапия

ЗБВ ПКА задняя базальная ветвь правой коронарной артерии

ИЗА инфаркт зависимая артерия

ИМТ индекс массы тела

МНО международное нормализованное отношение

НМГ низко-молекулярный гепарин

НФГ нефракционированный гепарин

ОА огибающая артерия

ОБА общая бедренная артерия

ОИМ острый инфаркт миокарда

ОХС общий холестерин

ПИКС постинфарктный кардиосклероз

ППС приобретенный порок сердца

ПТИ протромбиновый индекс

САД систолическое артериальное давление

СКАГ селективная коронароангиография

СКФ скорость клубочковой фильтрации

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ТБКА транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ФСК факторы свертывания крови

ФК функциональный класс

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС частота сердечных сокращений

Введение

Важной целью при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) является как можно более раннее и полное восстановление коронарного кровотока. Проведение ранней реперфузионной терапии при ОИМ позволяет спасти максимально больший объем миокарда и улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения.

Из двух методов реперфузионной терапии (фармакологического с использованием тромболитика и механического с использованием ангиопластики) наиболее эффективным в настоящее время является чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), которое позволяет более эффективно и более полно восстановить кровоток по инфаркт зависимой артерии (ИЗА) [1]. К разновидностям ЧКВ относят баллонную ангиопластику, установку специальных "протезов" - стентов, различные типы атероэктомии, лазерную ангиопластику и некоторые другие вмешательства. Широкое распространение ЧКВ определяется их малой инвазивностью (в сравнении с шунтирующими операциями на коронарных артериях), непрерывным совершенствованием используемых устройств и наличием медикаментов, применение которых до, во время и после ЧКВ существенно снижает риск осложнений.

Основу медикаментозного "прикрытия" при ЧКВ составляют антитромботические средства. Предпосылки для эффективного использования именно этой группы лекарственных препаратов с целью снижения вероятности тромбоза подвергнутой вмешательству артерии заложены в самом принципе выполнения ЧКВ. Механическое воздействие на внутреннюю поверхность стенки артерии практически всегда сопровождается повреждением эндотелия, следствиями которого оказываются активация и агрегация тромбоцитов, а иногда и следующий за агрегацией тромбоцитов тромбоз просвета коронарной артерии [2].

Острый окклюзирующий тромбоз влечет за собой развитие острых событий, таких как рецидив инфаркта миокарда и/или острая коронарная смерть. Именно из-за первичности активации тромбоцитов в развитии ишемических осложнений ЧКВ основу антитромботического лечения при выполнении этих процедур составляют антитромбоцитарные средства [2]. Современная антитромбоцитарная терапия включает одновременное использование двух антитромбоцитарных препаратов для приема внутрь (аспирин и блокатор P2Y12 рецепторов тромбоцитов - так называемая двойная антитромбоцитарная терапия - ДАТТ), парентеральный антикоагулянт - нефракционированный гепарин (НФГ) или один из низкомолекулярных гепаринов (НМГ): эноксапарин натрия, фондапаринукс натрия. Кроме этого, для усиления подобного лечения, при высоком риске осложнений нередко используется третий антитромбоцитарный агент - блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (Монафрам, Интегрилин) или прямой ингибитор тромбина (Бивалирудин), вводимые внутривенно в течение проводимого ЧКВ [3].

В связи с вышеуказанным, целью нашего исследования явился сравнительный анализ применения антитромботических препаратов (Бивалирудин, Монафрам, Эптифибатид) у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного ЧКВ.

Задачи исследования:

)        Оценить антитромбоцитарную терапию у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное ЧКВ.

)        Рассчитать риск кровотечения по шкале CRUSADE у данных пациентов.

)        Проанализировать геморрагические осложнения после проведения ЧКВ у больных с инфарктом миокарда.

)        Провести фармако-экономический анализ на примере больных с инфарктом миокарда в зависимости от применения антитромботических препаратов.

Глава 1. Литературный обзор: антитромботические препараты

Антитромботические препараты используются для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов и эмболий. Они препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на факторы свертывания в плазме крови (антикоагулянты), противодействия активации и агрегации тромбоцитов (антиагреганты) или разрушения фибрина, составляющего основу тромба (фибринолитики).

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют факторы свертывания крови. Эти препараты вводятся парентерально; начинают действовать быстро и используются для профилактики и раннего (острого) лечения тромбозов и эмболий. Антикоагулянты непрямого действия противодействуют синтезу в печени факторов свертывания крови. Их эффект появляется и исчезает достаточно медленно. Препараты этой группы предназначены для перорального применения и им нет альтернативы, если необходимо достаточно длительное противодействие процессам свертывания крови. Фибринолитики вводятся парентерально, переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина.

Несмотря на общность основного механизма действия, отдельные антитромботические препараты имеют многочисленные особенности фармакодинамики, фармакокинетики, профиля побочных эффектов и различаются по изученности в тех или иных клинических ситуациях. С этим связано несовпадение показаний, дозировок и особенностей использования отдельных лекарственных средств. Наиболее частый побочный эффект при применении антитромботических препаратов - кровотечения [4].

В процессах тромбообразования участвует система свертывания крови, тромбоциты и развитие эндогенного фибринолиза. Факторы свертывания крови (ФСК) - белки, участвующие в осуществлении последовательности биохимических реакций, приводящих к образованию фибрина, составляющего основу тромба. Этот процесс (каскад коагуляции) в упрощенном виде представлен на рис. 1.

Рис. 1. Этапы процесса свертывания крови

Ключевую роль в нем отводят двум ФСК: активированному ФСК Х (Ха) и активированному ФСК II (IIa), или тромбину. Тромбин - многофункциональная молекула, которая участвует в превращении фибриногена в фибрин, по механизму обратной связи регулирует интенсивность тромбообразования, влияет на выраженность процессов фибринолиза и вызывает активацию тромбоцитов. Практически важно, что процесс свертывания крови носит "лавинообразный" характер. Так, одна молекула ФСК Ха способствует образованию нескольких десятков молекул тромбина. Поэтому нейтрализация ФСК на более ранних этапах каскада коагуляции может эффективнее противодействовать образованию фибрина [4]. В организме существуют возможности противодействия процессу свертывания крови. Среди них - выделение клетками эндотелия простациклина и оксида азота, наличие в плазме крови антитромбина III, ингибитора пути тканевого фактора, а также система протеинов С, S и тромбомодулина.

Образующийся фибрин может разрушаться сериновой протеазой плазмином - ключевым ферментом эндогенной системы фибринолиза (рис.2). Плазмин образуется из циркулирующего в крови плазминогена под влиянием активаторов плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Этим процессам противодействуют ингибиторы активатора плазминогена и а,2-антиплазмин.

Рис. 2. Система фибринолиза

Активации, адгезия и агрегация тромбоцитов начинается при взаимодействии ряда веществ (индукторов агрегации) с рецепторами на поверхности клетки (рис. 3) [4].

Рис. 3. Агрегация тромбоцитов.

В итоге на наружной стороне мембраны тромбоцита становятся доступны гликопротеины IIb/IIIa, взаимодействующие с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами, что приводит к соединению тромбоцитов между собой и образованию стойких агрегатов [4].

Классификация антитромботических препаратов: в клинической практике используют 4 группы лекарственных средств, влияющих на процессы свертывания крови, агрегацию тромбоцитов или фибринолиз.

. Антикоагулянты прямого действия: нефракционированный гепарин, препараты низкомолекулярного гепарина (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия), фондапаринукс натрия и ингибиторы тромбина прямого действия (бивалирудин).

. Антикоагулянты непрямого действия. В зависимости от химической структуры выделяют производные монокумарина (варфарин, аценокумарол), производные индандиона (фениндион) и производные дикумарина (этил бискумацетат).

. Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, производные тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин), дипиридамол, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, монафрам).

. Фибринолитики. По механизму действия выделяют непрямой активатор плазминогена стрептокиназу, рекомбинантный тканевой (прямой) активатор плазминогена алтеплазу и ее производные, полученные с помощью генной инженерии (тенектеплаза), а также рекомбинантный предшественник прямого активатора плазминогена урокиназного типа (проурокиназа). В зависимости от избирательности в отношении фибрина фибринолитики разделяют на не фибрин-специфичные (стрептокиназа) и относительно фибринспецифичные препараты (алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа рекомбинантная) [4].

.1 Антикоагулянты

Антикоагулянты препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на ФСК в плазме крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа активно функционирующих молекул тромбина и подавлению образования фибрина [4].

.1.1 Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют ФСК в плазме крови. В настоящее время на практике используются только лекарственные средства для парентерального введения (табл. 1).

Нефракционированный гепарин представляет собой смесь сульфатированных полисахаридов (гликозамингликанов) разной молекулярной массы (от 3000 до 30000 Дальтон, в среднем около 15000 Дальтон). Около трети полисахаридов, входящих в состав нефракционированного гепарина, могут связываться с антитромбином III. В результате многократно увеличивается способность антитромбина III образовывать соединение с рядом активированных ФСК (IIa, Ша, Ха, XIa и XIIa) [4].

Таблица 1

Нефракционированный гепарин оказывает также ряд других эффектов:

• стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора;

• инактивирует фактор фон Виллебранда;

• угнетает формирование остеобластов и стимулирует остеокласты, что лежит в основе развития остеопороза;

• связывается с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4, что лежит в основе развития иммунной тромбоцитопении;

• стимулирует высвобождение липопротеинлипазы и может оказывать гипотриглицеридемическое действие;

• может увеличить проницаемость сосудистой стенки.

Препараты низкомолекулярного (фракционированного) гепарина получают в результате химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина (табл. 2). Их молекулярная масса колеблется от 1000 до 10000 Дальтон и составляет в среднем 4000-6000 Дальтон. По механизму действия препараты низкомолекулярного гепарина не отличаются от нефракционированного гепарина, но в большей степени влияют на ФСК Ха, чем на ФСК IIa (тромбин) [4].

Таблица 2

* На основании активности против ФСК Ха.

Кроме того, по сравнению с нефракционированным гепарином препараты низкомолекулярного гепарина в большей степени стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора, лучше инактивирует фактор фон Виллебранда, меньше связываются тромбоцитами, тромбоцитарным фактором 4 и остеобластами, меньше активируют остеокласты. Помимо различий в способах получения, препараты низкомолекулярного гепарина заметно различаются по составу и биологической активности. Поэтому их рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства.  Фондапаринукс натрия - синтетический сульфатированный пентасахарид, аналог участка молекулы гепарина, с помощью которой он взаимодействует с антитромбином III. В результате из каскада свертывания крови селективно удаляется ФСК Xa. Фондапаринукс практически не взаимодействует с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4 [4].

1.1.2 Антикоагулянты непрямого действия

По химической структуре антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

·        монокумарины - варфарин, маркумар, синкумар;

·        дикумарины - дикумарин, тромексан;

·        индандионы - фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и рядом серьезных побочных эффектов [5].

В зависимости от быстроты начала гипокоагуляционного эффекта продолжительности последствий АНД подразделяются:

·        А - на высококумулятивные с длительным периодом действия (синкумар, дикумарин),

·        Б - препараты со средними кумулятивными свойствами (неодикумарин);

·        В-быстродействующие (через 10-12 часов от начала приема) с коротким (около двух суток) последствием [5].