Дипломная (вкр): Сравнительная характеристика применения антитромботических препаратов у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного чрескожного вмешательства

В мировой клинической практике наибольшую популярность приобрел Варфарин, который представляет собой рацемическую смесь, содержащую примерно равные количества двух оптически активных изомеров - R- и S - формы. Эти изомеры варфарина различаются по активности, путям элиминации и величине Т1/2. Так, S-варфарин в 4-5 раз активнее его Дизомера. Оказывает непрямое антикоагуляционное действие: угнетая в печени синтез ряда факторов, участвующих в регуляции процесса свертывания крови. Предупреждает образование новых тромбов и препятствует увеличению уже сформировавшихся.

Аценокумарол (синкумар) нарушает синтез протромбина (фактора свертывания крови II), проконвертина (фактора свертывания крови VII), факторов IX и X. Максимум действия - через 24-48 ч после перорального приема. После отмены содержание протромбина восстанавливается на 2-4 день.

Фениндион (фенилин) обладает K-антивитаминной активностью, тормозит образование протромбина, вызывает гипопротромбинемию, уменьшает образование VII, IX, X факторов свертывания крови, снижает толерантность плазмы к гепарину. Действие наступает через 8-10 ч и достигает максимума через 24-30 ч [5].

Антикоагулянты непрямого действия угнетают ферменты, преобразующие витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда ФСК, образующихся в печени (протромбин, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные протеины со сниженной коагуляционной активностью. Одновременно нарушается синтез протеинов С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами. Среди лекарственных средств, воздействующих на процессы свертывания крови и доступных на практике, это пока единственные препараты для приема внутрь.

Быстрота наступления эффекта зависит не только от влияния антикоагулянтов непрямого действия, но и от времени сохранения в плазме крови образовавшихся ранее полноценных ФСК (табл. 3) [4].

Таблица 3

.1.3 Новые перспективные антикоагулянты

Дабигатран и ривароксабан - новые пероральные антикоагулянты, зарегистрированные в РФ для использования с целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного и коленного сустава.

Дабигатрана этексилат (ПРАДАКСА®) является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме. Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба [5].

Дабигатрана этексилат не метаболизируется с участием системы цитохрома, в связи с чем не отмечается значимого межлекарственного взаимодействия при совместном приеме с другими препаратами. Дабигатрана этексилат и ривароксабан по эффективности сопоставимы с низкомолекулярными гепаринами, по удобству применения превосходят все парентеральные антикоагулянты, а по безопасности - варфарин. Дополнительный довод в пользу более широкого применения дабигатрана - отсутствие необходимости рутинного лабораторного контроля системы гемостаза. Во всех исследованиях дабигатран характеризовался хорошей переносимостью и высокой безопасностью. В настоящее время продолжается изучение эффективности дабигатрана при остром коронарном синдроме, острых тромбозах и при вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений [5].

Бивалирудин - избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анионсвязывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина. Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина. Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 - связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина [5].

Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.

Бивалирудин увеличивает активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в сыворотке, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбоза в анамнезе.

Бивалирудин оказывает противотромботическое действие во время проведения чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) и стентирования. При проведении ЧКВ бивалирудин вводят в/в струйно в дозе 0,75 мг/кг с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. При необходимости введение препарата в этой же дозе может продолжаться еще в течение 4 ч после окончания ЧКВ, а затем, в последующие 4-12 ч - в дозе 0,25 мг/кг/ч. После проведения ЧКВ больные должны находиться под постоянным наблюдением [5].

1.2 Антиагреганты

Выделяют следующие группы антиагрегантов:

. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1(ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота (аспирин), индобуфен, трифлюзал.

. Антагонисты рецептора АДФ Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах: тиенопиридины - тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавикс) и празугрел, необратимо ингибирующие активность P2Y12, и обратимые антагонисты этого рецептора - AZD6140 (для перорального применения) и ARC69931МХ (кангрелор) для внутривенного использования).

. Антагонисты гликопротеинов (GP) IIb/IIIa: для внутривенного введения - абциксимаб (РеоПро), эптифибатид (интегрилин), тирофибан (агграстат); для перорального применения - ксимелофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др. В клинических испытаниях не были доказаны эффективность и безопасность перорального применения блокаторов GP IIb/IIIa.

В 2007 г. в России начат выпуск первого отечественного антагониста GP IIb/IIIa монафрама для внутривенного введения, который по своим свойствам сходен с препаратом абциксимаб.

. Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы: дипиридамол и трифлюзал. Последний также ингибирует ЦОГ-1.

. Стимуляторы аденилатциклазы: илопрост и другие простациклинмиметики, которые также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ.

. Ингибиторы рецептора ТХА2/PGH2: ифетробан, сулотробан и др.

. Антагонисты рецепторов PAR (protease activated receptors) тромбина: SCH530348, Е5555 [6].

1.2.1 Ингибиторы циклооксигеназы

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) вызывает необратимое ингибирование ЦОГ-1 - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах. Этот фермент ответствен за образование PGH2 - предшественника тромбоксана А2 (ТХА2).

Клинически действие аспирина может быть определено по увеличению времени кровотечения. Эффект развивается в течение 1 ч после однократного приема и сохраняется не менее 5 дней (в течение всего периода жизни тромбоцита) [7]. Период полужизни аспирина в циркулирующей крови не превышает 20 мин, а антитромботический эффект после однократного приема 75-100 мг сохраняется в течение 24-48 ч, подтверждая необратимую инактивацию ЦОГ-1 и подавление синтеза ТХА2. При приеме повторных доз действие аспирина на ЦОГ-1 кумулируется, чем и объясняется эффективность малых доз препарата. Постоянный ежедневный прием 75-100 мг аспирина  эффективен для снижения риска серьезных сосудистых осложнений. В  ситуациях, требующих достижения немедленного антитромботического эффекта (острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт), для быстрой и полной блокады ТХА2-зависимой агрегации тромбоцитов назначается нагрузочная доза в 160-300 мг [7].

.2.2 Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa

Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору, а также синтетические вещества с пептидной или непептидной (пептидомиметики) структуры, сходной с последовательностью аргинин-глицин-аспарагин. Эта последовательность содержится в составе фибриногена и играет важную роль во взаимодействии с GP IIb/IIIa.

Препараты - производные антител (абциксимаб, монафрам), взаимодействуя с GP IIb/IIIa, фактически "закрывают" и делают недоступным участок связывания фибриногена, т.е. ингибируют рецепторную функцию GP IIb/IIIa по неконкурентному механизму. Они образуют прочный комплекс с GP IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения введения этих препаратов агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое (10-12 ч) выведение из плазмы несвязанных с тромбоцитами антительных молекул.

В отличие от этих лекарств, эптифибатид и тирофибан являются конкурентными ингибиторами связывания фибриногена. Связывание этих антагонистов с GP IIb/IIIa характеризуется более низким сродством и быстрой скоростью диссоциации комплекса препарата с рецептором. Поэтому для эффективного блокирования активности GP IIb/IIIa на поверхности циркулирующих тромбоцитов требуется постоянное присутствие в крови высоких концентраций данных препаратов, а после прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается в течение нескольких часов [5].

Фармакологические свойства некоторых блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов представлены в таблице 4 [4].

Таблица 4

* В дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов, адгезию моноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток и др.

Абциксимаб (РеоПро) является первым антагонистом GP IIb/IIIa, получившим клиническое применение. Этот препарат представляет собой Fab-фрагменты рекомбинантного химерного иммуноглобулина, состоящего из вариабельных участков мышиных моноклональных антител и константных участков иммуноглобулина человека. Абциксимаб оказывает антитромбоцитарное действие только в том случае, если связывает более 50% рецепторов тромбоцита. РеоПро обычно вводят внутривенно болюсно с последующей 12-24-часовой инфузией. Уже через 30 мин после начала введения более 60% антител оказываются связанными с тромбоцитами. После окончания введения абциксимаба агрегация тромбоцитов восстанавливается через 48-72 ч, а время кровотечения нормализуется через 24 ч [6].

Эптифибатид (интегрилин) представляет собой циклический гептапептид с заменой аргинина положительно заряженным лизином. Препарат вводят внутривенно в виде болюса 180 мкг/кг, затем в виде непрерывной инфузии по 2 мкг/кг/мин (при уровне креатинина сыворотки ниже 1,912 ммоль/л) или 1 мкг/кг/мин (при уровне креатинина сыворотки 1,912-3,824 ммоль/л) продолжительностью не более 72 ч (или до выписки из стационара, если она происходит раньше). В случае проведения больному ЧКВ по неотложным показаниям инфузию следует продолжать еще в течение 18-24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность терапии - 96 ч). Применяется, как правило, совместно с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином. Сразу после болюсного введения и на протяжении всего периода введения эптифибатид практически полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, однако после прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается через 4-6 ч. Эптифибатид отличается достаточно высокой специфичностью по отношению к GP IIb/IIIa и существенно не влияет на активность других интегринов.

Тирофибан (аггратраст) - непептидное производное тирозина (пептидомиметик). Тирофибан вводят внутривенно болюсно с последующей длительной, до нескольких суток, поддерживающей инфузией. Практически полное ингибирование агрегации тромбоцитов достигается уже через несколько минут после введения, а после окончания инфузии функциональная активность тромбоцитов восстанавливается в течение 8 ч. Как и эптифибатид, тирофибан селективно ингибирует активность GP IIb/IIIa [6].

Монафрам - первый отечественный ингибитор GP IIb/IIIa, который был создан в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе (старое название - фрамон). Выпуск этого препарата начат в 2007 г. Монафрам представляет собой F(ab’)2-фрагменты анти-GP IIb/IIIa мышиного моноклонального антитела ФраМон (CRC64). Это антитело, как и сам препарат, обладает способностью препятствовать взаимодействию GP IIb/IIIa с фибриногеном и другими лигандами и таким образом полностью блокировать агрегацию тромбоцитов. При внутривенном болюсном введении монафрама в дозе 0,25 мг/кг массы тела АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов снижается более чем на 90, 80, 60 и 30% через 1, 12, 24 ч и 3 дня соответственно. Сходная динамика ингибирования агрегации наблюдается при применении абциксимаба, вводимого по стандартной схеме: 0,25 мг/кг массы тела болюсно + 12-часовая инфузия 0,125 мкг/кг массы тела/мин. В отличие от абциксимаба, монафрам селективно блокирует активность GP IIb/IIIa и не взаимодействует с другими интегриновыми молекулами [6].

.2.3 Блокаторы АДФ-индуцируемой активации тромбоцитов

Тиенопиридины:

Тиклопидин и клопидогрель выборочно ингибируют вызванную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцита без прямого воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты (АК).

Тиклопидин и клопидогрель селективно и необратимо ингибируют связывание АДФ с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогреля наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4-7-е сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней [6].

Фармакологические свойства антиагрегантов для приема внутрь представлены в таблице 5 [4].

Таблица 5

* Для лекарственных форм, не покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

** При использовании нагрузочной (ударной) дозы наступает быстрее.

Прасугрель - новый и более мощный тиенопиридин. Прасугрель, как и клопидогрель, является пролекарством, которое, чтобы приобрести  антитромбоцитарную активность, требует превращения в активный метаболит. В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую АДФ быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Подобно клопидогрелю, он необратимо связывает и блокирует рецептор ADP P2Y12 [8].

Кангрелор - новый внутривенный ингибитор P2Y12, структура которого отлична от группы тиенопиридинов. Для проявления антитромбоцитарной активности кангрелора не требуется метаболических превращений, так как он является прямым ингбитором P2Y12. Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и так же быстро прекращается.

Тикагрелор (AZD6140) - перорально активный препарат, который связывает рецептор P2Y12. В отличие от клопидогреля и прасугреля он, как и кангрелор, не относится к группе тиенопиридинов, это новый класс антиагрегантов под названием "циклопентил-тиазоло-пиримидин". Еще одним очень важным свойством тикагрелора является то, что его связь с рецептором P2Y12 обратима.

Тикагрелор из-за его обратимой ингибиции тромбоцитов имеет преимущество у пациентов с неизвестной коронарной анатомией и/или у которых аортокоронарное шунтирование (АКШ) не может быть отсрочено.

В настоящее время проходит II фазу испытаний новый антагонист рецепторов P2Y12 прямого действия - элиногрель. Одна доза препарата (60 мг) существенно снижает реактивность тромбоцитов у пациентов после ЧКВ, которые не отвечали на клопидогрель.