Дипломная (вкр): Сравнительная характеристика применения антитромботических препаратов у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного чрескожного вмешательства

Однако оценка его клинической эффективности еще предстоит [8].

Ингибиторы рецепторов PAR-1:

Новый класс антитромбоцитарных препаратов - ингибиторы рецепторов PAR-1 (SCH 530348, SCH 205831, SCH 602539, E5555) селективно влияют на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, но не влияют на опосредованную тромбином генерацию фибрина и коагуляцию и являются более безопасными и эффективными.

Проведены клинические исследования двух ингибиторов PAR-1: E-5555 и SCH530348. E-5555 проявляет антитромбоцитарный эффект без увеличения времени кровотечения и дозозависимо ингибирует агрегацию тромбоцитов в исследованиях in vitro. SCH530348 ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, и не влияет на коагуляционный каскад или время кровотечения, не ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном, миметиками ТхА2 или агонистами PAR-4 [8].

Антагонисты тромбоксана ТхА2/PGH2:

Рецептор тромбоксана TхA2/PGH2 (TP) связан с белком G и отвечает на стимуляцию лиганда активацией фосфолипазы C с последующим увеличением концентраций инозитола с трифосфатами, диацилглицеролом и внутриклеточным Ca2+ [21].

Были разработаны эффективные и длительные (период полураспада более 20 часов) антагонисты TP, включая GR 32191, ифетробан (ifetroban) и сулотробан (sulotroban).

Ридогрель - комбинированный ингибитор тромбоксан А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2/эндопироксиду простагландина прошел испытания в исследовании RAPT (Ридогрель против аспирина в открытии коронарных артерий - Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial) по сравнению с АСК у больных с острым инфарктом миокарда, которым вводили стрептокиназу. Ридогрель не улучшил раскрытие коронарных сосудов по данным ангиографии, но при ретроспективном анализе отмечено снижение частоты новых возникших ишемических приступов.

Тербогрель - другой препарат этой группы, является активным при пероральном применении ингибитором тромбоксана А2-синтетазы и антагонист рецепторов к тромбоксану А2.

У большого количества пациентов его прием сопровождался резкой болью в нижних конечностях, что ограничивало клиническое применение [8].

.2.4 Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы

Дипиридамол представляет собой производное пиримидо-пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах ц-АМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы - фермента, превращающего ц-АМФ в 51-АМФ, второй - с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов. Результаты исследований ESPS-2, ESPRIT показали эффективность комбинации дипиридамола (форма с модифицированным освобождением) и малых доз аспирина у больных с ишемической болезнью мозга. У коронарных больных с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать синдром обкрадывания, обусловленный его коронародилатирующим действием. Добавление дипиридамола к аспирину не привело к дополнительному снижению серьезных сосудистых осложнений в обзоре 25 исследований 10 тыс. пациентов с высоким риском [8].

.3 Фибринолитики

Фибринолитики (активаторы плазминогена) переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение недавно образовавшегося тромба (тромболизис) (таблица 6).

Таблица 6

Препараты этой группы не предупреждают дальнейшего тромбообразования, могут способствовать увеличению образования тромбина и усилению агрегации тромбоцитов [4].

Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Первоначально молекула стрептокиназы образует соединение с молекулой плазминогена, которая приобретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови. В результате в плазме крови снижаются уровни фибриногена, плазминогена, ФСК V, VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата. Через несколько суток после однократного введения стрептокиназы в крови могут появиться антитела, способные сохраняться много лет.

Тканевой активатор плазминогена - сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов.

В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена (алтеплаза). Алтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. Системное влияние этого фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрептокиназой алтеплаза способна разрушать фибрин с более выраженными перекрестными связями, входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию алтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена. В отличие от стрептокиназы препарат не иммуногенен.

Тенектеплаза - производное алтеплазы, созданное с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа [4].

Проурокиназа рекомбинантная - созданная с помощью генной инженерии модифицированная молекула нативной проурокиназы человека. Специфически взаимодействует со связанным с фибрином плазминогеном. В области тромба не угнетается ингибиторами, циркулирующими в плазме крови. Под воздействием плазмина одноцепочечная молекула проурокиназы превращается в более активную двухцепочечную молекулу урокиназы [4].

.4 Сравнительные исследования эффективности антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (Эптифибатид, Монафрам) и прямого ингибитора тромбина - Бивалирудина

Эффективность антагонистов IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов при профилактике осложнений, ассоциирующихся с чрескожными вмешательствами, была документально подтверждена в многочисленных исследованиях, во многих из которых участвовали исключительно или в значительной степени пациенты с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда [9].

Осуществлены 7 рандомизированных исследований, в которых блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa систематически применяли в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и "стандартному" нефракционированному гепарину у пациентов с острым коронарным синдромом (EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications), CAPTURE (Chimeric C7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory angina), EPILOG (Evaluation of PTCA to Improve Longterm Outcome by c7E3 GP IIb/IIIa Receptor Blockade), EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/ IIIa Inhibitor for Stenting), RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis), IMPACT II (IMProving Asthma Control Trial), ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial). В общем, их результаты свидетельствуют об умеренном, но достоверном снижении риска смерти или ИМ через 30 дней у пациентов с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ST. Медикаментозная терапия блокаторами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa в первые дни после поступления больного, после чего осуществляется перкутанное коронарное вмешательство или шунтирование коронарных артерий, достоверно снижает риск смерти или ИМ с 4,3 до 2,9% [10].

Эптифибатид изучался в исследовании PURSUIT, охватившем 10 948 пациентов, у которых отмечалась боль в грудной клетке в покое в течение предшествующих 24 ч и изменения ST- T либо повышение уровня MB-КФК (128). Изучаемый препарат был добавлен к стандартному лечению до выписки из стационара или на 72 ч, хотя пациентам с нормальными коронарными артериями или другими смягчающими обстоятельствами делались инфузии меньшей продолжительности. Инфузия могла быть продолжена еще на 24 ч, если вмешательство выполнялось ближе к концу

-часового периода инфузии. Частота первичного исхода в виде смерти или нефатального инфаркта миокарда к 30-му дню снизилась с 15,7% до 14,2% в группе эптифибатида (СР 0,91, p = 0,042). В течение первых 96 ч был выявлен значительный лечебный эффект (9,1% против 7,6%, p = 0,01). Преимущества сохранялись к моменту последующего наблюдения через 6 мес. Эптифибатид был одобрен для лечения пациентов с острым коронарным синдромом (НС/ИМ БП ST), получающих фармакотерапию или подвергающихся ЧКВ. Обычно его дают вместе с АСК или гепарином [8].

Клиническая эффективность препарата Монафрам при коронарной ангиопластике высокого риска оценивалась в рамках второй и третьей фазы клинических испытаний. Испытания проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе, Российском научном центре хирургии РАМН, 3-ем Центральном военном клиническом госпитале им А.А. Вишневского и НИИ трансплантологии и искусственных органов. В исследование было включено 279 больных с ишемической болезнью сердца, которым проводилась ангиопластика высокого риска. Из них 153 пациентов, кроме стандартной терапии получали препарат Монафрам (0,25 мг/кг веса в виде болюса непосредственно перед проведением ангиопластики), а 126 не получали антагонистов ГП IIb-IIIa. Высокий риск тромботических осложнений у этих больных был обусловлен наличием острого коронарного синдрома (около 50% больных в обеих группах), осложненных стенозов (2 стеноза типа В или 1 стеноз типа С), сахарным диабетом (около 15% больных в обеих группах) и другими факторами. В качестве базовой антитромбоцитарной терапии все больные принимали аспирин, однако тиенопиридины (тиклопидин + клопидогрель) в группе Монафрама принимали лишь 44%, в то время как в контрольной группе 77% пациентов [11]. В течение 6 месяцев после проведения ангиопластики регистрировали следующие неблагоприятные исходы: смерть от сердечно-сосудистых причин, острый инфаркт миокарда и показания к экстренной реваскуляризации в связи с возвратом стенокардии. Монафрам достоверно снижал количество неблагоприятных исходов в течение первых 3 дней (на 89%), 1 месяца (на 71%) и 6 месяцев (на 44%) после КА (рис. 4).

Рис. 4. Уменьшение количества неблагоприятных исходов при применении Монафрама у пациентов с ишемической болезнью сердца, которым проводилась коронарная ангиопластика высокого риска.

Таким образом, уменьшение частоты неблагоприятных исходов достигались, в основном, за счет снижения риска острых и подострых тромбозов в течение первого месяца после процедуры. Наблюдаемые различия проявились на фоне приема аспирина и более интенсивного использования тиенопиридинов в контрольной группе [11].

Бивалирудин (Ангиокс). При проведении плановых ЧКВ в исследовании REPLACE-2 было показано, что по сравнению со стандартной схемой введения НФГ в сочетании с блокатором IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов эптифибатидом внутривенное введение бивалирудина в дозе 0,75 мг/кг с последующей инфузией во время ЧКВ в дозе 1,75 мг/кг сопровождалось снижением риска больших кровотечений Т1МI на 41% (с 4,1 до 2,4%; р=0,001). При этом частота ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация) достоверно не различались. Поэтому на сегодняшний день бивалирудин рекомендован в качестве альтернативного НФГ и эноксапарину антикоагулянта при проведении плановой (элективной) ЧКВ [12].

При выполнении ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST монотерапия бивалирудином оказалась не менее эффективной и в то же время более безопасной, чем комбинированное применение НФГ и блокатора IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (исследование REPLACE-2 и исследование ACUITY) или эноксапарина в сочетании с блокатором IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (исследование ACUITY). В исследовании ACUITY, куда были включены 13818 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST умеренного либо высокого риска, монотерапия бивалирудином по сравнению с сочетанным применением НФГ/эноксапарина с блокатором IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к 30 дню наблюдения сопровождалась снижением риска больших кровотечений TIMI на 47% (р<0,001) при одинаковой частоте ишемических событий (смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация). Это обусловило "чистый клинический выигрыш" би-валирудина в 14%. Исходя из имеющихся данных, согласно последним международным рекомендациям по диагностике и лечению больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, бивалирудин (наряду с НФГ) считается препаратом выбора при необходимости проведения безотлагательной ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [12].

Чрезвычайно интересными и важными оказались недавно (в 2008 г) опубликованные результаты применения бивалирудина в качестве антитромботической терапии при первичных ЧКВ у 3 602 больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, полученные в исследовании HORIZONS-AMI. Это исследование показало, что к 30-му дню наблюдения использование монотерапии бивалирудином при первичных ЧКВ у больных ОКС с подъемом сегмента ST сопровождается достоверным снижением на 42% (р= 0,0001) частоты больших кровотечений по сравнению с сочетанным применением НФГ и блокаторов IIb/IIIa рецепторов. При этом частота тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (смерть от любых причин, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация, инсульт) достоверно не различалась, в результате "чистый клинический выигрыш" бивалирудина составил 24% (р=0,005). Учитывая эти результаты, нельзя исключить, что в следующих международных рекомендациях бивалирудин будет рассматриваться, как препарат выбора при проведении первичных ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST [12].

В исследовании ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) сравнивали эффективность 3 медикаментозных стратегий у больных с острым коронарным синдромом среднего и высокого риска, у большинства из которых проведено перкутанное коронарное вмешательство (56,3%) и шунтирование (11,1%). На 30-й день сравнивали частоту значительных коронарных событий (смерти от любой причины, ИМ или внеплановой реваскуляризации вследствие повторной ишемии) и частоту кровотечений на фоне применения нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (1-я группа - 4603 больных); бивалирудин в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (2-я группа - 4604 больных); только бивалирудин (4612 больных). Не выявлено разницы в частоте кардиальных осложнений во всех трех группах, но частота кровотечений была меньше у больных, получавших бивалирудин, в сравнении с 1-й группой (3,0% против 5,7%; р<0,001) [9].

Глава 2. Материалы и методы

Ретроспективно проведен анализ 60 историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении с июня по сентябрь 2013 года в отделении неотложной кардиологии с группой реанимации и интенсивной терапии РБ№2-ЦЭМП города Якутска с клиническим диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда. Из них - 48 лиц мужского пола и 12 женщин, средний возраст составил 58 лет.

Всем пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по экстренным показаниям в день поступления в стационар было выполнено ЧКВ, а именно коронарография со стентированием окклюзированных участков артерий с использованием антитромботических препаратов различных групп.

Все пациенты с учетом использованного при проведении ЧКВ антитромботического препарата были разделены на 3 равные группы: 1 группа (20 человек) - при проведении операции был использован прямой ингибитор тромбина Бивалирудин (Ангиокс) в зависимости от массы тела пациента, 2 группа (20 человек) - использовался ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Монафрам и 3 группа (20 человек) - использовался ингибитор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Эптифибатид (Интегрилин).

Клиническая характеристика на момент поступления в стационар у больных представлена в таблице 7.

Таблица 7

Клиническая характеристика пациентов: