Механизм действия: В основе бактериостатического и стерилизующего действия пиразинамида на МБТ человеческого вида лежат его превращение в пиразинокарбоновую кислоту и блокада фермента МБТ пиразинамидазникотинамидазы.
Суточную лечебную дозу пиразинамида (25—35 мг/кг) назначают перорально. Однократный прием суточной дозы препарата эффективнее его дробного приема.
Противопоказание: при тяжелых нарушениях функции печени, подагре, беременности. Вероятность появления побочных эффектов возрастает при одновременном употреблении алкоголя.
Побочные эффекты: боли в суставах, тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, нарушение функций печени, головокружение, головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессия, тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия, артралгия, миалгия , дизурия, интерстициальный нефрит, кожная сыпь, крапивница, увеличение содержания мочевой кислоты в крови.
Методы устранения:
При слабых или умеренно выраженных аллергических побочных реакциях обычно пытаются их преодолеть путем десенсибилизирующей терапии. Для этого используют препараты кальция, антигистаминные средства, а также витамины А и С.
При возникновении токсических реакций: снижение суточной дозы, дробный прием препарата или прерывистая методика химиотерапии. Большинство нейротоксических побочных реакций предупреждает и устраняет назначение пиридоксина (витамин В6).
Побочные реакции со стороны печени обычно имеют токсикоаллергический характер. Для устранения слабых и умеренно выраженных реакций и для их профилактики назначают внутрь ноотропил + рибоксином или предукталом, а также эссенциале форте или гептрал.
Механизм действия: подавление синтеза и стабилизации РНК МБТ. В результате обратимо блокируется синтез клеточной стенки микобактерии. Действует этамбутол в основном бактериостатически, хотя есть отдельные указания на возможность бактерицидного эффекта.
Суточную лечебную дозу 25 мг/кг назначают внутрь. Однократный прием суточной дозы препарата эффективнее его дробного введения. Обычно этамбутол назначают ежедневно, иногда прерывисто 2—3 раза в неделю.
Противопоказания: при заболеваниях глаз. Не рекомендуется лечение в первом триместре беременности. С осторожностью: больным со сниженной функцией почек из-за возможной кумуляции. Особая осторожность необходима при лечении детей.
Побочные реакции:
ЖКТ: анорексия; металлический привкус; диспепсия; боль в животе.
Глаза: снижение остроты зрения; выпадение полей зрения; изменение цветоощущения.
НС: депрессия; головокружение; головная боль; полинейропатии.
Дыхательная: усиление кашля; увеличение количества мокроты.
Методы устранения: отмена препарата+ контроль за зрением + консультация офтальмолога.
Механизм действия: нарушение белкового синтеза в МБТ. Препарат вступает в соединение с нуклеиновыми кислотами, играющими важную роль в построении ферментов микробной клетки, и нарушает их обмен. Действует стрептомицин бактериостатически и бактерицидно на быстро размножающиеся штаммы МБТ при прогрессирующем течении заболевания.
Суточную лечебную дозу 16 мг/кг вводят в/м однократно. При необходимости стрептомицин можно вводить в трахею, плевральную полость, каверну.
Противопоказания: при поражении VIII пары черепных нервов, нарушении функции почек, гипертонической болезни, облитерирующем эндартериите, повышенной чувствительности к антибиотику. Особую осторожность следует соблюдать при лечении детей.
Побочные эффекты:
1)НС: головная боль, судорожные сокращения мышц, угнетение нейромышечной передачи (мышечная слабость, затруднение дыхания), сонливость, подергивание мышц, парестезия, эпилептические припадки, вестибулярные и лабиринтные нарушения , ототоксичность.
2) ССС и кровь: сердцебиение, тахикардия, повышенная кровоточивость, тромбо- и лейкопения, панцитопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.
3) ЖКТ: тошнота, рвота, дисбактериоз, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия).
4) Мочеполовая: нефротоксичность (значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, олигурия, полиурия, альбуминурия, гематурия).
5) Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, гиперемия кожи, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.
Методы устранения:
При первых клинических симптомах поражения слухового нерва — отмена препарата.
В случаях поздней отмены эти нарушения могут сохраняться и даже прогрессировать. При начальных вестибулярных нарушениях, но главным образом при других нейротоксических реакциях, после временного перерыва можно перейти на введение препаратов в виде ультразвуковых аэрозолей или на интермиттирующий прием, а в некоторых случаях уменьшить дозу до 0,75 г/сут.
Резервные противотуберкулезные препараты являются заменой основных препаратов при установлении лекарственной устойчивости МБТ или выявлении неустранимых побочных реакций. Эти специфические лекарства обладают бактериостатическим действием и большим количеством побочных реакций.
К ним относятся:
бедаквилин Bq, линезолид Lzd, левофлоксацин Lfx, моксифлоксацин Mfx, спарфлоксацин Sfx , деламанид Dlm, канамицин(Km), амикацин Am, капреомицин(Cap), имипенем + циластатин Imp, меропенем Mp, циклосерин(Cs), теризидон Trd , этионамид Eto, протионамид(Pto), ПАСК аминосалициловая кислота (PAS), тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат Tpp
При этом приоритетными препаратами для включения в схемы терапии являются бедаквилин, линезолид, лекарственные препараты группы фторхинолонов, а также циклосерин или теризидон
Обследоваания больных включают:
обследование перед лечением;
контрольные обследования (динамика; контроль эффективности лечения).
Внеочередное исследование ( перед хир. лечением; контроль сопутствующ. Заболеваний).
- определение формы, распространенности и фазы процесса
-определение бактериовыделения и ЛУ
-выявление нарушений функции пораженного органа
-выявить осложнение туберкулеза
-выявление сопутствующих заболеваний и контроль их течения
-выявление противопоказаний к назначению лек препаратов
-сбор жалоб и анамнеза
-физикальное обследование
-исследование макроты и иного доступного диагностического материала на МБТ (прямая бактериоскопия, люминесцентная микроскопия, посев на питательные среды с определением ЛУ)
-рентген органов грудной клеткив прямой и боковой проекциях
-клинические анализы крови, мочи, кала
-серологическое исследование на сифилис
-исследование крови на антитела к ВИЧ, вир гепатитам
-определение билирубина, АСТ и АЛТ в крови, общего белка, фракции белка, глюкоза
-экг, осмотр лора и окулиста
-у детей туберкулинодиагностика
+ при наличии сопутствующих заболеваний необходимые исследования и специалисты.
Фаза интенсивного лечения: ОАК 1р в 1 мес; ОАМ 1р в 1 мес; БХ крови 1р в 1 мес; исследование на МБТ 1р в 1 мес; Рентген 1р в 2 мес; туберкулинодиагностика у детей в конце интенсивной фазы.
Фаза продолжения: ОАК 1р в 3 мес; ОАМ 1р в 3 мес; БХ крови 1р в 3 мес; исследование на МБТ в конце второго месяца и по завершению лечения; Рентген в конце фазы продолжения; туберкулинодиагностика у детей в конце фазы продолжения.
72. Побочное действие противотуберкулезных препаратов, Классификация, способы предупреждения и устранения
1. Токсические побочные реакции:
а) токсико-метаболические (общие реакции организма);
б) токсико-органные (поражение органов и тканей — печени, почек, нервной, сердечно-сосудистой и др. систем).
2. Аллергические побочные реакции:
а) немедленного типа (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница);
б) замедленного типа (поражение кожи и слизистых — синдром Лайела, поражения внутренних органов — гепатит, нефрит и др., поражения нервной, кроветворной и др. систем);
в) псевдоаллергические, возникают при разрушении препаратом эозинофилов и базофилов с выбросом медиаторов.
3. Токсико-аллергические реакции.
4. Дисбиотические нарушения кишечника:
а) устранимые;
б) неустранимые.
Способы устранения:
При слабых или умеренно выраженных аллергических побочных реакциях обычно пытаются их преодолеть путем десенсибилизирующей терапии. Для этого используют препараты кальция, антигистаминные средства, а также витамины А и С.
При возникновении токсических реакций: снижение суточной дозы, дробный прием препарата или прерывистая методика химиотерапии. Большинство нейротоксических побочных реакций предупреждает и устраняет назначение пиридоксина (витамин В6).
Побочные реакции со стороны печени обычно имеют токсикоаллергический характер. Для устранения слабых и умеренно выраженных реакций и для их профилактики назначают внутрь ноотропил + рибоксином или предукталом, а также эссенциале форте или гептрал.
Нейротоксичность. Виды, диагностика, лечение, профилактика
Предрасполагающими факторами к развитию нейротоксичности являются способность лекарственных средств проникать и накапливаться в ЦНС, определяемая состоянием гемато-энцефа-лического барьера (ГЭБ), в частности, экспрессией и генетическим полиморфизмом транспортёра органических анионов; липофильность препарата, определяемой по соотношению концентрации в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) к плазме; эффективность работы эвакуаторных систем ЦНС (Р-гликопротеин; протеин-2 (МКР-2). Усиливает вероятность нейротоксичности лекарственных средств почечная и/или печёночная недостаточность с нарушением элиминации, отяго-щённый анамнез по нейропсихическим заболеваниям, пожилой возраст пациентов
Нейротоксичность препаратов может проявляться в форме нарушений моторных, сенсорных и когнитивных функций. Сенсомоторные нарушения приводят к появлению мышечной слабости, парезов и параличей. Нередко изменяется тактильная и болевая чувствительность, нарушается слух, зрение. Повреждение механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой, могут приводить к гибели пострадавших
Изониазид, который приводит к возникновению симптомов спустя недели и даже месяцы после начала применения препарата и характеризуется развитием психоза, но не судорог. На ЭЭГ обычно обнаруживаются отклонения.
Фторхинолоны. гипогликемия и психические нарушения — расстройства внимания, дезориентация, ажитация, нервозность, снижение памяти, бред. спутанность сознания, галлюцинации. Чаще пациентами являлись люди пожилого возраста. Расстройства деятельности ЦНС наблюдали при использовании всех известных фторхинолонов для перорального применения . Чаще всего нейропсихические нарушения развивались в течение первых 10 дней приёма фторхинолонов ,отмена фторхинолона сопровождалась купированием всех симптомов или выраженным улучшением самочувствия больного
Левофлоксацин- судорог, спутанности сознания, бессонницы, энцефалопатии, миоклонуса, токсического психоза, а также экстрапирамидных расстройств (нарушение походки, дизартрия. Механизм этих осложнений видится в инги-бировании связывания ГАМК со своими рецепторами или от активации возбуждающих NMDA рецепторов
Оксазолидиноны, и особенно линезолид, могут вызывать нейротоксичность в виде энцефалопатии, периферической нейропатии, оптической нейропатии, паралича Белла. Механизм токсического действия линезо-лида, вероятно, связан с ингибированием фермента МАО, который отвечает за метаболизм мо-ноаминовых нейротрансмиттеров (дофамин, нор-эпинефрин и серотонин).
Аминогликозиды. ототоксичность (токсическое действие на внутреннее ухо), а также на вестибулокохлеарный нерв, обусловленные повышенной концентрацией препаратов в жидкостях внутреннего уха и продолжительным сроком его выведения. В результате кохлеотоксичес-кого действия развивается разной степени выраженности хроническая сенсоневральная тугоухость; в случае вестибулотоксического действия в течение нескольких лет может сохраняться стойкое нарушение равновесия, мало поддающееся терапевтическому воздействию .П ериферическая нейропатия, энцефалопатия, а также нервно-мышечная блокада. Нейротоксические осложнения аминог-ликозидов чаще встречаются у пациентов с повышенной проницаемостью ЦНС.
Изониазид —головной болью, головокружением, нарушением сна, энцефалопатией, невритом или атрофией зрительного нерва, полиневритами, мышечными подергиваниями и судорогами. Основным механизмом токсического действия изониа-зида является снижение содержания пиридок-сальфосфата в тканях головного мозга, от уровня которого зависит процесс декарбоксилирования аминокислот и образование дофамина, ГАМК, серотонина. Изониазид вызывает угнетение активности моноаминоксидазы и повышение в ЦНС уровня биогенных аминов, что сопровождается нарушением процессов возбуждения—торможения ЦНС .
Циклосерин и теризидон. Нейротоксичность циклосерина может проявляться головной болью, головокружением, нарушением сна, дизартрией, нарушением ориентации, сопровождающейся потерей памяти, психозом, приступами клонических судорог, нарушением зрения
Оптическая нейропатия является известным нейротоксическим проявлением этамбутола.
При лечении больных с МЛУ/ШЛУ возбудителя и включением линезолида в схемы химиотерапии, наряду с фторхинолонами и ами-ногликозидами, преобладали нейротоксичес-кие реакции в виде периферического неврита и зрительного неврита Для линезолид-ас-социированной невропатии характерна последовательность появления симптомов — от ног к рукам, от дистальных к проксимальным отделам, что обусловлено митохондриальным повреждением с последующей аксональной дегенерацией так называемых мелких (немиелини-зированных) волокон и, в первую очередь, самых длинных, идущих к дистальным отделам нижних конечностей
бедаквилин. Наиболее частыми осложнениями со стороны ЦНС являлись головная боль и головокружение, со стороны периферической нервной системы — периферическая нейропатия и парестезии , нарушения сна , беспокойство и депрессия
Гепатотоксичное действие противотуберкулезных препаратов виды диагностика лечение профилактика
Факторы риска и механизмы развития
• возраст старше 60 лет, особенности нутритивного статуса и женский пол.
• ВИЧ-инфекция.
• Предшествующие заболевания печени.
• Генетические факторы.
Изониазид (INH)
Терапия изониазидом в 10-20% случаев ассоциирована с незначительным повышением активности аминотрансфераз. При применении ПТП возможно развитие токсических реакций вследствие прямого повреждающего действия ЛС на клетки печени либо, что более характерно, его реактивных метаболитов. Токсические реакции зависят от дозы, времени приема, а также от пути выделения вещества из организма. Большинство противотуберкулезных препаратов являются липофиль-ными и их элиминация требует биотрансформации в более водорастворимые соединения в I и II фазу, обычно выполняемой цитохромом Р450 (CYP450). Развитие гепатотоксических реакций возможно при применении любого ПТП, наиболее часто ЛПП ассоциируют с применением изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, протионамида и этионамида.
Частота лекарственного гепатита, обусловленного изониазидом, зависит от возраста: 0,5% у пациентов в возрасте 20-35 лет, 1,5% в возрасте 35-50 лет и у 3% или выше у лиц старше 50 лет.
Рифампицин метаболизируется в печени. Длительная терапия рифампицином связана с незначительным транзиторным повышением активности аминотрансфераз в сыворотке крови у 10-20% пациентов, обычно не требующей корректировки дозы или отмены . Одним из необычных эффектов рифампицина является увеличение на фоне его приема концентрации как общего, так и непрямого билирубина в сыворотке крови в течение первых нескольких дней терапии без признаков повреждения печени. Пациенты с предшествующими заболеваниями печени особенно склонны к развитию желтухи
Пиразинамид
Препарат метаболизируется в печени, его метаболитами являются пиразиновая кислота и 5-ги-дроксипиразиновая кислота (5-ОНРА), с которыми связывают гепатотоксические эффекты данного лекарственного средства . Комбинированная терапия туберкулеза с использованием пиразинамида обычно связана с незначительным и бессимптомными повышениями уровня ами-нотрансфераз в сыворотке крови
Описаны случаи тяжелого лекарственного гепатита при применении рифампицина Внепеченочные проявления, такие как лихорадка, сыпь, артралгии и эозинофилия, как и образование аутоантител не являются характерными.
Описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при назначении рифампицина и пиразинамида, потребовавшие трансплантации печени.
Нефротоксическое действие противотуберкулезных препаратов виды диагностика лечение профилактика
Среди наиболее распространенных патофизиологических механизмов, посредством которых проявляется лекарственная нефротоксичность, следует упомянуть нарушения гемодинамики в клубочках, токсическое влияние на эпителий канальцев, воспаление, дисметаболические нарушения, рабдомиолиз и тромботическую микроангиопатию. Повреждение почек может возникать в результате прямого токсического действия препаратов и их метаболитов, может быть вторичным по отношению к нефротуберкулезу или развиваться вследствие иммунологических процессов по типу гиперчувствительности замедленного типа с участием Т-лимфоцитов . Клетки почечных канальцев, особенно проксимальных, чувствительны к токсическому воздействию ЛС, поскольку, будучи задействованными в процессах реабсорбции фильтрата клубочков и концентрации мочи, данные структуры контактируют с циркулирующими токсинами в высоких концентрациях. Токсические эффекты ЛС на эпителий клубочков обусловлены нарушением функции митохондрий, транспорта через стенку канальцев, повышением оксидативного стресса и образованием свободных радикалов. Прямое токсическое воздействие на почки оказывают аминогликозиды, амфотерицин, сульфаниламиды, цефалоспорины первого поколения, особенно в сочетании с диуретиками.
Аминогликозиды накапливаются в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек, вызывая разрушение лизосом, нарушение функции ферментных систем (Na+ – K+ – АТФ-азы, простагландинсинтетазы, дыхательных ферментов). Нефротоксичность канамицина и амикацина проявляется в виде микрогематурии, микроальбуминемии, снижения скорости клубочковой фильтрации, концентрационной способности почек. В ряде случаев может быть тубулярный некроз с развитием острого почечного повреждения.
Причиной лекарственного поражения почек может быть аллергическая реакция, которая усугубляет токсическое и субтоксическое действие препаратов. Острый тубулоинтерстициальный нефрит или острый тубулярный некроз чаще появляется у пациентов, получающих прерывистую терапию рифампицином . Острая почечная недостаточность, вызванная введением рифампицина, протекает по типу олигурии. Считается, что механизм повреждения почек связан с аллергическими реакциями на рифампицин или один из его метаболитов, вызывающих аллергический интерстициальный нефрит.
73. Клинико-рентгенологические критерии эффективности лечения туберкулеза.
Рентген: рассасывания зоны инфильтрации, закрытия полостей распада, формирования посттуберкулезных фиброзных изменений - положительная динамика процесса.
Клиника: полное клиническое благополучие пациента, стойкое отсутствие бактериовыделения и рентген. признаков активного туберкулезного воспаления, а также полноценную функцию ранее пораженного органа. При этом принимают во внимание характер остаточных посттуберкулезных изменений, которые сформировались в исходе туберкулезного процесса.