Материал: KontrVoprosy_Farma_1

Ингаляционный путь - вводят ЛВ как местного, так и системного воздействия: газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвесь мельчайших частиц растворов) мелкодисперсные порошки для ингаляции В респираторный отдел попадают частицы в диаметре 5 мкм, если диаметр 2 мкм - они достигают терминальных бронхиол. Виды ингаляций 1. Паровые - наиболее распространенные ингаляции 2. Сухие - вдыхание ЛС в виде порошка через специальные распылители. Именно подобный вид ингаляций применяется, в том числе и при бронхиальной астме. 3. Тепловлажные - для его проведения необходим компрессор - вдыхание влажного воздуха температурой приблизительно в 40 градусов. 4. Аэрозольные - распыление ЛС в форме аэрозоля с помощью небулайзера или специального баллончика.

2. Введение лекарственных веществ — под оболочки мозга используется для специальных видов обезболивания (перидуральная спинномозговая анестезия) и введения АБ при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга. При этом особенно важно — соблюдать стерильность и применять ЛВ, полностью лишенные раздражающих свойств. ЛВ можно вводить так же: внутрибрюшинно; внутриплеврально; в стенку и в просвет органа (введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки, кардиотонических средств в сердце); на СО носа; на слизистую оболочку глаза; в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите).

Биодоступность (Е, %) - доля введенной в организм дозы ЛВ, поступившая в системный кровоток в неизменном виде. - Абсолютная - величина, характеризующая долю поглощенного ЛВ при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения. - Относительная - величина, определяющая биодоступность ЛВ относительно его биодоступности в другой лекарственной форме, принятой за стандарт. Если в качестве стандарта принимается внутривенное введение, то относительная биодоступность соответствует При в/в введении ЛВ в полном объеме ив неизменном виде поступают в системный кровоток, поэтому их биодоступность составляет 1 (Е=100%).При других путях введения биодоступность <1 (Е<100%) PH является физиологическим фактором, оказывающим влияние на скорость диффузии частиц ЛВ.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелоч­ной среде — ионизация кислых соединений. Однако при этом сле­дует учитывать показатель рК_а — отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК_а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

8. Распределение лекарств в биологических жидкостях и тканях организма, их перераспределение. Причины, регулирующие плазменные концентрации лекарственных веществ. Понятие о T_1/2 и значение этого фармакокинетического параметра для фармакодинамической характеристики вещества.

Распределение - переход ЛВ из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛВ распределяется неравномерно, и лишь незначительная часть - относительно равномерно. Факторы, влияющие на распределения - физико-химические свойства - степень связывания с белками плазм - интенсивность регионарного кровотока - состояние биологических барьеров

ЛВ, находящиеся в крови Связанная с белками фракция ЛВ не способна попадать в ткани, не активна

Свободная фракция - та часть ЛВ, которая растворена в водной фазе плазмы (составляет от 1%) и производит эффект! - Взаимодействует с рецепторами - Перераспределяется в органы и ткани - Подвергается биотрансформации - Выделяется в неизменном виде и после биотрансформации

После попадания в системный кровоток ЛВ распределяются в различных тканях организма. Характер распределения ЛВ определяется их растворимостью в воде и липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Через клетки тканей, имеющих белково- фосфолипидные мембраны, гидрофильные молекулы не проходят и попадают внутрь клеток только с помощью транспортных систем. Липофильные и неионизированные молекулы хорошо проникают через липидные клеточные мембраны.

ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые имеют интенсивное кровоснабжение (сердце, печень, почки). Переход ЛВ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже.

Биологические (гисто-гематические) барьеры - стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении ЛВ (мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа) - Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и глиальных нервных клеток. Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови (исключение - триггерная зона рвотного центра). При некоторых — патологических состояниях проницаемость ГЭБ для ЛВ повышается. Через ГЭБ липофильные ЛВ часто переходят по механизму простой диффузии со скоростью, пропорциональной их растворимости в липидах. Хорошо проходят неионизированные соединения. Гидрофильные полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта. - Плацентарный барьер - между матерью и плодом. Через плаценту путем простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения.

9. Факторы, изменяющие действие лекарственных веществ. Доза лекарственного вещества, виды доз. Особенности дозирования лекарственных веществ у детей.

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

- Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы) - Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние) - Порядок назначения лекарств (время назначения, повторное применение, комбинированное применение)

Доза – количество вещества, введенное или попавшее в организм, выражается в весовых, объемных или условных единицах. Может меняться в зависимости от возраста, пути введения, желаемого эффекта.

- Пороговые – для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая доза, ниже которой действие не проявляется - Терапевтические – дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают отравлений. - Токсические - Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект - Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие - Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество препарата, не вызывающая интоксикацию Широтой терапевтического действия - диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия ЛВ, тем меньше опасность возникиовения токсических явлений в процессе лечения.

Виды доз ЛС:

- Разовая доза - количество ЛВ на один прием - Суточная доза - количество ЛВ, назначаемое на сутки в один или несколько приемов - Курсовая доза - общее количество ЛВ на курс лечения - Ударная доза - количество ЛВ, достаточное для создания в начале лечения высокой концентрации в организме - Токсические и смертельные дозы - дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты (отравление) или вызывать смерть. - Загрузочная (вводная) доза - кол-во вводимого ЛВ, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: - Поддерживающая доза - систематически вводимое количество ЛВ, которое компенсирует потери ЛВ с клиренсом:

Для ядовитых и сильнодействующих ЛВ устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная)

Единицы дозирования ЛС

1) В граммах или долях грамма ЛВ 2) На 1 кг массы тела (1 мг/кг, 1 мкг/кг) 3) На 1 кв.м площади поверхности тела; 4) В об. % - концентрация во вдыхаемой воздушной смеси; 5) На год жизни (в педиатрии); 6) Пересчет дозы ЛС для детей

Наиболее оптимальной для расчета дозы является схема Ленарта, которая учитывает массу и возраст ребенка : K= 2 * возраст (в годах) + масса тела,

10. Элиминация лекарственных веществ. Понятие о T_1/2 и значение этой величины для фармакокинетической характеристики лекарства. Почки как основной элиминирующий орган. Почечный клиренс лекарств, его связь с клиренсом креатинина.

Большинство ЛВ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, мало-специфичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками. Выведение слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации. Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую. ЛВ могут выделяться через ЖКТ(выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие ЛВ выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом. У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка. Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэлиминации - t1/2. Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени.

Период полуэлиминации — t1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное элиминации. Клиренс – показатель того, какое количество плазмы крови освобождается от вещества в единицу времени. Выделяют почечный Clr и внепочечный Cler. Clr = (Vu*Cu)/Cp

Клиренс креатинина – количество крови, которое почки могут очистить от креатинина за одну минуту.

11. Биотрансформация лекарственных веществ: основные места превращения лекарственных веществ, фазы биотрансформации, реакции биотрансформации. Микросомальная и немикросомальная биотрансформация. Ферменты, участвующие в этих процессах. Феномены индукции и ингибирования микросомальных ферментов печени.

Большинство ЛВ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). В биотрансформации ЛВ принимают участие многие ферменты (печени, кишечника, плазмы), но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Наиболее часто этот процесс сопровождается потерей биологической активности и повышением гидрофильности!

Фазы I. Метаболическая трансформация - изменение химической структуры молекулы (несинтетическая фаза) - превращение ЛВ за счет окисления, восстановления, гидролиза, алкилирования и деалкилирования. Реакции этой фазы катализируются ферментами 2-х видов - микросомальными (расположены в ЭПС гепатоцитов и неспецифичны к субстратам) и немикросомальными (расположены за пределами ЭПС и обладают субстратной специфичностью). II. Конъюгация (синтетическая фаза)- биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам (после I фазы) ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот). Является обязательной фазой биотрансформации ЛВ. Образуются метаболиты, в тч. реактивные, подготовленные к выведению.

III. Элиминация - удаление ЛВ из организма в результате биотрансформации и экскреции, которая количественно выражается квотой элиминации - количеством выделенного ЛВ за сугки в процентах от введенной дозы.

ЛВ, метаболизм которых протекает в печени, подразделяют Вещества с высоким печёночным клиренсом - характерна высокая степень извлечения (экстракции) из крови, что обусловлено значительной активностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем. Поскольку такие ЛВ быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс их зависит от величины и скорости печёночного кровотока.

Вещества с низким печёночным клиренсом - печеночный клиренс зависит не от скорости печёночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания ЛВ с белками крови.

12. Особенности метаболизма лекарственных веществ у новорожденных и грудных детей. Экскреция лекарственных веществ, пути выведения лекарственных препаратов.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовер­шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием. Экскреция ЛС и их метаболитов является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации ЛС из организма.

Основные пути выведения: ЖКТ, в т.ч. выделение ЛВ слизистой желудка и желчью (внутреннее выделение), мочевыделительная система (с мочой), дыхательная система, потовые, слюнные, молочные железы.

Почечная экскреция ЛС – основной путь выведения, поэтому при заболеваниях почек возможна кумуляция ЛВ вследствие нарушения их выведения.

13. Понятие о фармакодинамике лекарственных веществ. Виды действия лекарственных веществ в организме. Понятия о местном, резорбтивном, главном, побочном, обратимом и необратимом действиях лекарственных вществ.

Фармакодинамика - раздел общей фармакологии, изучающий механизмы действия и фармакологические эффекты ЛВ. - Фармакологический эффект (ФЭ) -реакция организма на введение ЛВ (изменение функций органов и систем организма) - Механизмы действия ЛВ - способы, которым ЛВ вызывают фармакологические эффекты. 1. Физический - действие ЛВ связано с его физическими свойствами (уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины.

2. Механизм прямого химического взаимодействия - ЛВ непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким механизмом действия обладает унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, вступает с ними в прямую химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из организма с мочой. Таким образом действуют и антациды, вступающие в прямое химическое взаимодействие с соляной кислотой, понижая кислотность желудочного сока. 3. Мембранный (физико-химический) - связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na, К, Cl) определяющих трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средств для наркоза, антиаритмические препараты, местные анестетики.

4. Ферментативный (биохимический) - определяется способностью некоторых ЛВ оказывать активирующее или угнетающее влияние на ферменты (антихолинэстеразные препараты, ингибиторы МАО, блокаторы протонной помпы.

5. Рецепторный. В организме существуют высокоспецифичные БАВ (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма.

Рецепторы - макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. Практически все они белковой природы, в настоящее время клонированы (т.е. определена их АК последовательность). При взаимодействии ЛВ с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным фармакологическим эффектом Выделяют 4 основных типа рецепторов: 1. Рецепторы, связанные с ионными каналами (Н- холинорецепторы). 2. Рецепторы, связанные с С-белками (адренорецепторы) и эффект реализуется с участием вторичных мессенжеров (цЦАМФ, ионы кальция). 3. Рецепторы ядерного аппарата, связанные с регуляцией транскрипции ДНК и соответственно синтеза белка (рецепторы стероидных гормонов). 4. Рецепторы, связанные с тирозинкиназой (инсулиновые рецепторы).

Медиаторы - лиганды, которые синтезируются в нервных синапсах, взаимодействующие с рецепторами. Способность веществ связываться с рецепторами называется аффинитет (сродство). По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным.

Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффекта, связанного с активацией рецептора.

Виды действия ЛВ - Главное (основное) - ради которого в данный момент применяется ЛВ. - Побочное (сопутствующее) - другие эффекты, которые могут вызывать ЛВ. Проявляется в терапевтических дозах и может быть как положительным, т.е. использоваться в терапевтических целях, так и отрицательным или нежелательным. Чем менее избирательно ЛВ, тем больше у него побочных эффектов.