Установление факта возможной внепечёночной репликации вирусов гепатита способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при хроническом вирусном гепатите. Хронический вирусный гепатит - не только инфекционное заболевание печени, но и системная вирусная инфекция. Выделяют два патогенетических механизма развития внепечёночных поражений при хронических вирусных гепатитах.
* Иммунокомплексный механизм обусловливает развитие васкулитов в результате повреждающего действия ЦИК, содержащих Аг вируса и АТ к ним.
* Цитотоксический, обусловленный реакциями гиперчувствительности замедленного типа.
Аутоимунный гепатит:
Патогенез. Основную роль отводят генетической предрасположенности, реализующейся под воздействием триггерных Аг - вирусов, ЛС и других факторов окружающей среды.
При алкогольной болезни печени повреждение гепатоцитов возникает из-за прямого цитопатического действия ацетальдегида, основного метаболита этанола. Ацетальдегид - химически реактогенная молекула, способная связываться с тубулином, актином (т.е. с основными белками цитоскелета гепатоцита), гемоглобином, альбумином, трансферрином, коллагеном I и II типа, цитохромом Р450. При этом образуются стабильные соединения, способные длительно сохраняться в ткани печени, несмотря на завершение метаболизма этанола.
Стабильные соединения ацетальдегида с белками внеклеточного матрикса приводят к развитию фиброза, распознаются иммунной системой как Аг и запускают иммунные механизмы, участвующие в развитии алкогольного цирроза печени. Для лиц, страдающих алкогольной болезнью печени, типичен макровезикулярный стеатоз (крупнокапельное ожирение печени). Для острого алкогольного гепатита характерна лейкоцитарная инфильтрация в центролобулярной зоне (преимущественно полиморфноядерными лейкоцитами), а также портальное воспаление (вызванное мононуклеарными клетками). Обсуждается роль апоптоза гепатоцитов в развитии заболевания.
Один из факторов патогенеза неалкогольной жировой болезни печени - инсулинорезистентность, способствующая накоплению свободных жирных кислот в печени за счёт подавления их окисления. Инсулинорезистентность повышает липолиз, приводит к нарушению углеводного обмена, гиперинсулинемии и влияет на функцию митохондрий, способствуя апоптозу гепатоцитов. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемии приводят к накоплению триглицеридов и других липидов в гепатоцитах.
Лекарственный гепатит:
Патогенез. Выделяют прямое токсическое, как правило, зависимое от дозы действие ЛС или их метаболитов на клетки печени, и реакции, обусловленные идиосинкразией к ЛС, которые возникают независимо от дозы. Поражение печени может быть вызвано иммуноаллергическими (галотан, фенитоин, сульфаметоксазол) или аутоиммунными реакциями (метилдопа, нитрофурантоин, ловастатин). По морфологическим характеристикам поражение печени может быть разнообразным.
* Некроз гепатоцитов (например, при применении изониазида, диклофенака, ловастатина, парацетамола).
* Холестаз (хлорпромазин, эстрогены, макролиды).
* Мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов (нуклеозидные аналоги, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, вальпроевая кислота).
* Стеатогепатит (амиодарон, тамоксифен).
* Гранулематоз (дилтиазем, хинидин).
* Фиброзные изменения (метотрексат, препараты витамина А).
* Опухоли (пероральные контрацептивы, анаболические стероиды).
Клинико-лабораторные синдромы при хронических гепатитах:
а) цитолитический;
б) печеночной недостаточности;
в) холестатический;
г) мезенхимально-воспалительный.
83. Хронический гепатит: клинико-лабораторные синдромы при заболеваниях печени, течение и исходы болезни
Обязательным признаком хронического гепатита является некроз гепатоцитов или цитолиз, разрушение этих клеток. При цитолизе гепатоцитов в кровь выделяются целый ряд веществ, содержащихся внутри клетки. Определение концентрации этих веществ указывает на степень выраженности некротического процесса.
Маркерами синдрома цитолиза является увеличение в крови активности следующих ферментов:
аланинаминотрансфераза (норма 7-40 ед.; 28-190 нмоль/л);
аспартатаминотрансфераза (норма - 7-40 ед.; 28-125 нмоль/л);
г - глютамилтрансфераза (норма мужчины - 15-106 ед., 250 - 1770 нмоль/л; женщины - 0,9 - 6,5 ед., 167 - 1110 нмоль/л);
глутаматдегидрогеназа (норма 0-0,9 ед, 0-15 нмоль/л);
лактатдегидрогеназа (4-5 изомеры) (норма - 100-340 ед., 220-1100 нмоль/л).
Эти ферменты синтезируются и функционируют в печеночной клетке и называются индикаторными.
Кроме индикаторных ферментов, признаком синдрома цитолиза является увеличение в сыворотке крови концентрации железа, витамина В12 и конъюгированного билирубина.
Мезенхимально-воспалительный синдром (синдром иммунного воспаления) отражает выраженность воспалительного процесса в печени.
Индикаторами этого синдрома являются:
увеличение общего белка, особенно при аутоиммунном гепатите (норма 65-85 г/л);
увеличение уровня б2-,в-, г-фракций глобулинов;
увеличение уровней JgA, JgM, IgG;
положительные осадочные пробы:
тимоловая - N - О - 7 у.е.
сулемовая - N 1,9 у.е.
положительный С-РП;
антитела к ткани печени, LЕ - клетки;
лейкоцитоз, ускорение СОЭ.
Клиника - лихорадка, лимфоаденопатия, спленомегалия.
Синдром холестаза характеризуется увеличением активности ферментов:
щелочной фосфотазы;
5-нуклеотидазы;
лейцинаминопептидазы;
г - глютаматтранспептидазы.
Эти ферменты связаны с мембраной гепатоцитов и эпителия канальцев желчных протоков и называются экскреторными.
К признакам холестаза относят также увеличение сывороточной концентрации:
желчных кислот;
холестерина;
в-липопротеидов;
конъюгированного билирубина.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности или синдром недостаточности синтетической функции печени - отражает функциональное состояние органа и степень его нарушения. При печеночной недостаточности в крови снижается уровень тех веществ, которые синтезируются печенью:
альбуминов;
протромбина;
холестерина;
мочевины;
V, VII, IX, X факторов свертывания крови;
церулоплазмин, фибриноген.
Также снижается активность секреторных ферментов холинэстеразы и псевдохолинэстеразы.
Синдромы печеночно-клеточной недостаточности и цитолиза часто сочетаются.
ПРОГНОЗ
При хронических гепатитах B и C цирроз печени развивается у 20-25% больных в течение 20-40 лет. При наличии дополнительных факторов, повреждающих печень (коинфекции другими вирусами, злоупотребления алкоголем, иммуносупрессии, стеатоза печени), частота и скорость развития цирроза увеличиваются в 2-3 раза. При хроническом гепатите D заболевание прогрессирует значительно быстрее и цирроз печени развивается в 60-80% случаев. Вирусы гепатита наряду с алкоголем служат основными этиологическими факторами печёночноклеточного рака. На стадии декомпенсированного цирроза печени (асцит, печёночная энцефалопатия, желудочно-кишечное кровотечение, печёночноклеточная недостаточность). Пятилетняя выживаемость без трансплантации печени не превышает 15-20%. Успешная противовирусная терапия (особенно на стадии хронического гепатита) снижает риск развития цирроза печени и осложнений.
84. Хронический гепатит: диагностика, лечение
ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
* Основные лабораторные изменения при хроническом вирусном гепатите связаны с развитием цитолитического синдрома. Он проявляется повышением активности печёночных ферментов (прежде всего ACT и АЛТ) и концентрации билирубина в сыворотке крови, которые высвобождаются при некрозе гепатоцитов. У 25-35% больных хроническим гепатитом C показатели активности АЛТ и АСТ могут быть нормальными. Для хронического гепатита D в 50-60% случаев характерна высокая активность аминотрансфераз в сыворотке крови (превышающая норму в 5-10 раз). Стойкая гипербилирубинемия (за счет прямой фракции), как правило, сочетается с признаками нарушения синтетической функции печени (гипоальбуминемией, снижением активности холинэстеразы в сыворотке крови, увеличением протромбинового времени) и возникает только на стадии декомпенсированного цирроза печени.
* При хроническом вирусном гепатите повышается содержание -глобулинов сыворотки крови. Значимое увеличение концентрации -фетопротеина в сыворотке крови (более 100 мкг/л при норме 0-10 мкг/л) может указывать на развитие печёночноклеточного рака.
* Лабораторные признаки криоглобулинемии включают высокий титр ревматоидного фактора, снижение комплемента (особенно концентрации С4 компонента) и обнаружение самих криоглобулинов в крови.
* Определение этиологии хронического вирусного гепатита основано на выявлении в крови Аг вируса и АТ к ним методом ИФА и обнаружении генетического материала вируса (ДНК при хроническом гепатите B и РНК при хроническом гепатите C и хроническом гепатите D) в крови с помощью ПЦР.
n Сывороточные маркёры хронического гепатита B представлены ниже.
q HBsAg - основной скрининговый маркёр вируса гепатита B, сохранение его в крови более 6 мес указывает на хронизацию инфекционного процесса.
q HBeAg - маркёр репликации вируса, который присутствует почти у всех ДНК-позитивных больных, за исключением лиц, инфицированных штаммами вируса гепатита B с мутациями в области pre-C/C промоутера.
q АТ к HBcAg класса IgM выявляют при активной инфекции. АТ к HBcAg класса IgG обнаруживают у лиц, имевших контакт с вирусом, они могут сохраняться в течение всей жизни, свидетельствуя либо о перенесённом заболевании, либо о хронической инфекции.
q ДНК вируса гепатита B - основной показатель репликации вируса.
В настоящее время выделяют 8 основных генотипов вируса гепатита B (A, B, C, D, E, F, G, H), которые имеют различное географическое распределение и могут определять течение и прогноз болезни. Последние достижения молекулярной биологии выявили значительную подверженность генома вируса гепатита B мутациям, что связано, прежде всего, с высокой скоростью репликации вируса. Одна из наиболее распространённых мутаций генома вируса гепатита B приводит к нарушению синтеза HBeAg и развитию HBeAg-негативной формы хронического гепатита B.
n При хроническом гепатите C основное значение придают выявлению в крови АТ к различным белкам вируса и его РНК, которая указывает на хроническое течение инфекции. Выделяют 6 основных генотипов вируса гепатита C и множество подтипов. Наиболее часто в России, Европе и США обнаруживают 1-й, 2-й и 3-й генотипы. Определение генотипа необходимо проводить с целью решения вопроса о длительности и возможной эффективности лечения.
n При хроническом гепатите D в крови обнаруживают АТ к Аг вируса (класса IgM) и РНК вируса гепатита D.
* Морфологическое изучение биоптата печени играет решающую роль в определении степени активности инфекционного процесса и выраженности фиброза в печени. Кроме того, в ряде случаев обнаруживают прямые тканевые признаки хронического гепатита B ("матовостекловидные" гепатоциты, которые содержат HBsAg) и косвенные хронического гепатита C (скопление лимфоцитов в портальных трактах по типу лимфоидных фолликулов). В настоящее время для оценки выраженности морфологических изменений используют полуколичественные (ранговые) методы определения активности процесса (индекс гистологической активности) и стадии процесса (индекс фиброза). Впервые метод был предложен Р.Г. Кноделлем в 1981 г. В настоящее время существует ряд подобных методик, адаптированных для хронического вирусного гепатита, в частности шкала METAVIR (табл. 42-1 и 42-2).
Таблица 42-1. Индекс гистологической активности по шкале METAVIR
|
"Ступенчатый" некроз, баллы |
Дольковый некроз, баллы |
Индекс гистологической активности (А) |
|
|
0 (нет) |
0 (нет) |
0 (нет) |
|
|
0 |
1 (умеренный) |
1 (низкая) |
|
|
0 |
2 (тяжёлый) |
2 (умеренная) |
|
|
1 (мягкий) |
0 или 1 |
1 |
|
|
1 |
2 |
2 |
|
|
2 (умеренный) |
0 или 1 |
2 |
|
|
2 |
2 |
3 (высокая) |
|
|
3 (тяжёлый) |
0, или 1, или 2 |
3 |
Примечание. Индекс активности определяется на основании сложения показателей выраженности "ступенчатого" (портального и перипортального) и долькового некрозов: А1 - низкая, А2 - средняя, А3 - высокая степень активности воспалительного процесса.
ЛЕЧЕНИЕ
Основу лечения хронического вирусного гепатита составляет противовирусная терапия, направленная на элиминацию вируса и подавление вызванного им воспалительного процесса, что предотвращает прогрессирование болезни до терминальной стадий - цирроза печени и его осложнений. Критерии успешного лечения:
* стойкая элиминация вируса из крови;
* нормализация активности аминотрансфераз;
* улучшение гистологической картины в печени.
Этиология хронического вирусного гепатита определяет выбор противовирусного ЛС.