Материал: Биофармация в ТИПОГРАФИЮ2018

различных химических модификаций этого антибиотика. Очевидно, что модификация А обеспечивает значительно (почти в 2 раза) более высокий уровень вещества в биологической жидкости и, следовательно, может назначаться для достижения терапевтического эффекта в значительно меньших дозах сравнительно с модификациями Г, В или Б.

Применение равных (в пересчете на основание) количеств эритромицина и его эфира (пропионат эритромицина) одной и той же группе больных обеспечивает далеко не совпадающие уровни этого антибиотика в плазме крови. Так, если принять условно за 100 концентрацию антибиотика в плазме крови после назначения эритромицина основания, то в крови людей, получавших эритромицина-пропионат его концентрация, будет равна 200-400.

Данная закономерность (вообще) характерна для лекарственных веществ, являющихся слабыми кислотами и их солями и в равной степени для слабоосновных соединении и их солей (фенобарбиталнатриевая соль фенбарбитала; сульфатиазол - натриевая соль сульфатиазола; ацетилсалициловая кислота - натриевая соль ацетилсалициловой кислоты и т.д.).

Различие в скорости и полноте наступления терапевтического эффекта объясняется различным влиянием на всасывание веществ атомных группировок, рН в месте введения, различной растворимостью в липидах клеточных оболочек или физиологических жидкостях, секретах желудка и кишечника, различным значением их рКа, различным коэффициентом межфазного распределения и т.д.

16

Биофармация уделяет изучению фактора ("Простой химической модификации") самое серьезное внимание, ибо учет его влияния на фармакокинетику препаратов позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их смесей.

17

2. Под физическим состоянием лекарственного вещества как фармацевтического фактора подразумевают степень измельчения вещества, аморфность или кристалличность его, огранку кристаллов, характер кристаллов и кристаллогидратов, растворимость в воде и липидах, электропроводность, температуру плавления и т.д. - иными словами - поверхностные свойства лекарственного вещества.

При всей кажущейся простоте слагаемых данного фармацевтического фактора влияние его на фармакотерапевтическую эффективность препаратов, стабильность их в процессе хранения и многие другие показатели являются весьма ощутимыми, а для многих препаратов решающим. Так, степень измельчения лекарственного вещества обеспечивает не только однородность смешения ингредиентов, но во многом определяет стабильность вещества, его реакционную способность и интенсивность всасывания.

Особенно существенно значение степени измельчения в процессах всасывания трудно растворимых соединений, всасывание которых возрастает по мере уменьшения размера частиц (сульфаниламидные препараты, тетрациклин и др. антибиотики этого ряда, производные кумарина, бутадион, ацетилсалициловая кислота и др.). Растворимость любого из этих веществ зависит от размера его частиц и его поверхности: чем меньше размер частицы и чем больше суммарная поверхность частиц, тем скорее вещество перейдет в раствор и будет доступным для всасывания. Так, если измельчить такое вещество, как ацетилсалициловую кислоту в 5-10 раз по сравнению с фармакопейным

18

веществом, то резко увеличивается растворимость этого соединения и его всасывание, и в 2 раза повышается его терапевтическая эффективность. Уменьшение частиц гризеофульвина с размера 10 мкм до 2,6 мкм позволяет уменьшить общую дозу вещества, в 2 раза: с 0,5 г до 0,25г, обеспечивая равное содержание его в крови.

В настоящее время для большой группы веществ установлено, что как скорость всасывания, так и терапевтическая активность их варьируют в значительной степени в зависимости от степени измельчения. Так, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и обычной степени измельчения найдено, что в крови людей максимальное содержание вещества в случае применения миронизата, с размерами частиц < 5 мкм, на 40% выше, чем в случае обычной. При этом и максимум концентрации сдвинулся по времени на 2 часа раньше.

Антикоагуляционное действие фениндиона в значительной степени также определяется размерами частиц: оптимальным считается размер частиц вещества от 10 до 30 мкм. Если таблетированию подвергнуть частицы размером более 30 мкм, то для достижения такого же лечебного эффекта приходится применять большие (двойные) дозы этого антикоагулянта.

Для кальциферола установлено, что всасывание его в организм и лечебное действие наступает только в случае измельчения веществ до частиц менее 10 мкм.

Однако, способствуя растворению и всасыванию лекарственных веществ, микронизирование может

19

ускорить процессы их выведения из организма (эритромицин, левомицетин) или усиливать побочные нежелательные эффекты препаратов (дифенилгидантоин). Так, резорцин в мазях для накожного нанесения вводится в виде суспензии, а не раствора (молекулярного состояния), т.к. иначе проявятся его токсические свойства.

С увеличением дисперсности резко снижается активность, пенициллина и эритромицина. А при назначении нитрофурантиона, в виде микронизата вещество быстро всасывается, создавая высокие концентрации в крови, при этом наблюдаются общие и местные токсические реакции, в т.ч. значительное раздражение слизистых пищеварительного тракта; назначением той же дозы нитрофурантиона в виде крупных кристаллов удается предотвратить указанные побочные реакции.

Поэтому, выбор степени измельчения лекарственных веществ должен осуществляться в обязательном порядке с учетом влияния данного фактора на их фармакокинетику.

Из других поверхностных свойств лекарственна веществ особого внимания с точки зрения влияния на фармакотерапевтическую эффективность заслуживает полиморфизм. Как известно, многие вещества обладают способностью образовывать несколько кристаллических модификаций, различающихся показателями кристаллической структуры и, как следствие этого, характеризующиеся различными физическими свойствами.

20