16
Кластерная – стратификация по исследовательскому центру или региону. Используется в больших международных многоцентровых КИ.
Блоковая – больные распределены на равные подгруппы (блоки) с последующей рандомизацией по методам лечения, чтобы было определённое соотношение больных, леченных каждым методом.
Контролируемое исследование – клиническое исследование, в котором анализируются данные основной (экспериментальной) и контрольной группы. Исторический контроль – группа, сформированная и обследованная в период, предшествующий проводимому исследованию основной группы, не даёт достоверного результата, т.к. пациенты, получающие лечение в настоящее время отличаются от лиц, включённых в группу исторического контроля. Идеальным является использование группы параллельного контроля, формируемой и обследуемой одновременно с основной группой. Контрольная группа может получать плацебо или активный контроль, т.е. препарат который уже используется в лечении данного заболевания. Например, при изучении эффективности нового антибиотика при пневмонии применить плацебо в контрольной группе нельзя не только по этическим соображениям, но и из-за не информативных результатов такого исследования, так как плацебо определённо окажется хуже любого антибиотика.
Ослепление – процедура маскирования воздействия. В простом слепом исследовании пациент не знает, получает он исследуемое лечение или контрольное. В двойном слепом исследовании, о проводимом лечении не знает ни врач, ни больной.
Втройном слепом исследовании – о полученном конкретным участником лечении не знает и статистик, проводящий обработку результатов. Процедура маскирования позволяет избежать целого ряда смещающих воздействий и субъективной оценки результатов. Следует отметить, что широко используемый термин «слепое» исследование, по этическим соображениям не применяется к исследованиям, посвящённым заболеваниям органов зрения.
С этой же целью уменьшения вероятности систематической ошибки исследование должно одновременно проводиться в нескольких научных центрах различных стран мира, а финансироваться организациями, независимыми от производителей
17
лекарственных препаратов, диагностикумов или приборов медицинского назначения.
Однако ни одно даже очень хорошо спланированное и проведённое исследование не может дать ответы на все клинические вопросы, поэтому необходимо объединить результаты нескольких качественных исследований.
Мета-анализ (meta-analysis) – количественный анализ объединенных результатов нескольких испытаний одного и того же вмешательства. Обеспечивает большую статистическую мощность, чем в каждом отдельном испытании за счет увеличения размера выборки. Используется для обобщенного представления результатов многих испытаний и для увеличения доказательности результатов испытаний. Позволяет судить об эффективности метода лечения у различных групп пациентов.
Систематический обзор – систематическое обобщение первичных работ, которые содержат разделы «цели», «материалы», «методы» и были проведены в соответствии с точной воспроизводимой методикой:
1.Указаны цели обзора рандомизированных контролируемых испытаний и обозначены критерии включения.
2.Найдены испытания, отвечающие критериями включения.
3.Изучены характеристики каждого включённого испытания и оценено методологическое качество его.
4.На основе критериев включения объяснено, почему из обзора исключены те или иные испытания.
5.Проведён анализ включённых рандомизированных контролируемых испытаний, использован статистический синтез данных (мета-анализ), если это возможно.
6.Если существуют альтернативные мета-анализы или систематические обзоры, проведено сравнение результатов данного обзора с другими обзорами.
В отличие от несистематических обзоров, в которых автор, сознательно или бессознательно, отбирает лишь данные, соответствующие его очке зрения на проблему, систематические обзоры включают все доступные автору данные работ, выполненных на достаточном методологическом уровне, что позволяет более беспристрастно оценить баланс доказательств за и
18
против. Строгое соблюдение методики ограничивает возможность систематической ошибки, поэтому результаты более точны и надёжны.
Конечные точки
Конечными точками клинических следований являются изучаемые параметры, переменные, клинические события. Любое исследование имеет, так называемые первичные и вторичные конечные точки. Первичные конечные точки – это основные цели исследования, а вторичные – дополнительные, например, первичной точкой исследования, посвящённого изучению часты развития инсультов у больных артериальной гипертензией, будет частота инсультов, но одновременно исследователи решили изучить качество жизни людей, страдающих артериальной гипертонией и перенесших инсульт. Качество жизни здесь будет выступать вторичной конечной точкой.
При изучении работы, описывающей результаты исследования, следует уделить внимание тому, какие выбраны в нём конечные точки. Так называемые, твёрдые или истинные конечные точки – это реальные клинически значимые события: развитие заболевания, развитие осложнений, наступление смерти от этого заболевания и т.д. Однако до развития осложнений при хроническом заболевании может пройти много лет, поэтому для промежуточной оценки, например, эффективности терапии используют промежуточные или суррогатные конечные тоски: число лиц, достигших нормогликемии, увеличение минеральной плотности костей, снижение уровня холестерина, повышения уровня секреторного иммуноглобулина. Эти точки крайне важны в клиническом мониторировании терапии, но они не дают достоверного окончательного ответа о клинически значимой эффективности. Классическим примером может служить история фторида натрия. До настоящего времени фторид натрия является препаратом, в наибольшей степени повышающим минеральную плотность костей, измеренную с помощью денситометрии. Однако оказалось, что получаемое увеличение минерализации костей не повышает их прочность, и частота переломов при лечении фторидом натрия не уменьшается, а даже растёт. В то же время препараты других групп, бисфосфонаты, эстрогены и кальцитонин, повышают минеральную плотность костей лишь незначительно, но
19
улучшение качества кости приводит к снижению частоты переломов. Для пациента не важно, на сколько у него повысилась минеральная плотность кости, но ему очень важно знать, что риск перелома в ходе лечения снизится.
Количественная оценка результатов
Одним из основных принципов доказательной медицины является количественное выражение результатов исследований. Так снижение частоты инсультов на фоне гипотензивной терапии может быт представлено как в абсолютных числах, так и в процентах. Следует обратить внимание курсантов, что сообщение в статье о том, что частота события снизилась или возраста на столько то процентов, должно сопровождаться и абсолютными цифрами, чтобы можно было оценить не только статистическую, но, главным образом, клиническую значимость полученного результата.
Учитывая, что наступление всех клинических эффектов оценивается с определённой вероятностью, результаты когортных,
втом числе интервенционных, исследований будут выражены в показателях относительного риска (RR – relative risk) по сравнению
вконтрольной группой, снижение относительного риска (RRR - relative risk reduction) или увеличения относительного риска (IRR – increase of relative risk). В небольших когортных, одномоментных и исследованиях «случай контроль» оценка риска производится с помощью отношения шансов (OR – odds ratio).
Результаты клинических испытаний также выражают с помощью показателей ЧБНЛ (число больных которых нужно пролечить – NNT number needed to treat), чтобы получить один случай выздоровления, улучшения или NNH (number needed to harm) развития побочного эффекта и другими аналогичными показателями.
По уровню достоверности получаемых результатов исследования различных типов подразделяются на несколько уровней.
А– наивысшая категория доказательности:
данные получены в результате рандомизированных контролированных исследований с большим числом наблюдений
20
В – более низкий уровень очевидности: основанный на данных, полученных в рандомизированных контролированных исследованиях с ограниченным числом наблюдений
С – еще более низкий уровень очевидности, базирующийся на результатах нерандомизированных исследований
D – самый низкий уровень, представляющий набор мнений, основанных на клиническом опыте
Предложенная иерархия исследований не является абсолютной истиной в последней инстанции, однако она позволяет оценить степень достоверности полученной информации.
Описание случая или серии случаев
Этот тип публикаций в медицинской периодике является наиболее уязвимым с точки зрения доказательной медицины. Однако он позволяет исследователю сообщить коллегам о новых интересных случаях. Накопление в литературе нескольких сообщений о новом заболевании неизбежно приведёт к появлению гипотез о его этиологии, патогенез, факторах риска и принципах лечения. Для доказательства этих гипотез, возможно, будут запланированы и проведены исследования более высоких типов.
Исследования разного уровня доказательности понадобятся и для доказательств причинно-следственных связей между фактом риска и развитием заболевания.
Последовательность доказательств причинного фактора и заболевания:
1.клиническое наблюдение;
2.описательное эпидемиологическое исследование;
3.аналитические эпидемиологические исследования
4.экспериментальное воспроизведение болезни и/или выявление патогенетических механизмов развития болезни
5.наблюдение, что устранение фактора или его модификация снижает частоту заболевания.