Механизмы анальгезирующего эффекта.
а) активация антиноцицептивной системы и повышение ее тормозных влияний на ноцицептивную систему
б) повышение активности аденилатциклазы → образование цАМФ → активация цАМФ-зависимых протеинкиназ →
1. в пресинаптических окончаниях: инактивация кальциевых каналов → нарушение поступления кальция в пресинаптические окончания → нарушение выделения нейромедиатора → затруднение передачи импульсов в ноцицептивной системе
2. на постсинаптической мембране: инактивация кальциевых каналов и открытие калиевых каналов с выходом калия из нейронов → гиперполяризация мембраны, снижение возбудимости нейрона → затруднение восприятия болевого сигнала в ноцицептивной системе
в) активация опиатных рецепторов лимбических структур мозга → изменение эмоционального восприятия боли (боль воспринимается малозначительной)
Фармакологические эффекты морфина и других препаратов группы в сравнении с ним. 1) Анальгезия. 2) Эйфория. 3) Седативное действие. 4) Миоз. 5) Брадикардия 6) Угнетение дыхания. 7) Противокашлевое действие. 8) Тошнота, рвота.
9) Снижение моторики желудочно-кишечного тракта. 10) Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания). 11) Гистаминогенное действие.
12) Влияние на продукцию гормонов.
Кодеин —в терапевтических дозах по анальгетическому действию примерно в 10 раз менее эффективен, чем морфин (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое средство. Кодеин может быть эффективен при острой неинфекционной диарее.
Фентанил в 100 раз активнее морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее морфина. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания.
Показания к применению морфина и других препаратов группы: острая боль при травмах, ожогах, операциях, хронические сильные боли, не связанные с неопластическими заболеваниями (т.е. с опухолями), боли при злокачественных новообразованиях, острый период инфаркта миокарда, одышка (диспноэ) и острый отек легких, обезболивание родов, премедикация в преданестетическом периоде, обезболивание в послеоперационном периоде, почечная и печеночная колика
Противопоказания. состояния, сопровождающиеся угнетением дыхательного центра, бронхиальная астма, травма головы и головного мозга, сопровождающихся повышением внутричерепного давления, беременность, роды (т.к. снижается тонус матки и удлиняются роды, может быть угнетение дыхание у новорожденного), дети до двух лет (из-за высокой чувствительности дыхательного центра к опиоидам),с осторожностью людям старческого возраста (из-за замедленного метаболизма морфина)
Симптомы острого отравления морфином,
1. Первые признаки отравления – через 20-30 мин после приема внутрь токсических доз опиоидов: головокружение, слабость, рвота, сонливость, эйфория, переходящая в ступор, резкое симметричное сужение зрачков, олигурия, гипотермия
2. Быстро наступает полная анальгезия, сон, затем – полная потеря сознания (кома)
3. Дыхание редкое (иногда 2-4 вдоха в минуту), аритмичное, часто дыхание Чейна-Стокса, сопровождается цианозом, иногда присоединяется отек легких вследствие гипоксии, коллапс.
4. Резкое падение АД, у детей возможны судороги
Меры помощи.
1. Меры восстановления и поддержания дыхания: перевод больного на искусственное дыхание (ИВЛ) Проведение антидотной детоксикации – введение налоксона внутривенно. Повторные промывания желудка с использованием зонда и взвеси активированного угля, слабого раствора KMnO4(т.к. опиоды подвергаются гастроэнтеропеченочной циркуляции)
2. Симптоматическое лечение: восстановление сердечно-сосудистой деятельности и т.д.
Морфинизм (симптоматика, терапия, профилактика).
Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения.
Средства помощи при морфинной абстиненции.
1. β-адреноблокаторы (надолол, соталол)
2. нейолептики (дроперидол)
3. М-холинолитики (атропина сульфат, дицикловерин, гиосцин бутилбромид)
4. препараты, способствующие детоксикации организма (гемодез, витамины группы В, натрия сульфат)
Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.
15. ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ, АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ И ПОЛНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ОПИОДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА С МОРФИНА ГИДРОХЛОРИДОМ, ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ БЕЗ НАРКОТИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА И СРЕДСТВА СМЕШАННОГО МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ.
Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов
I. Агонисты (морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, промедол, фентанил).
II. Агонисты-антагонисты (пентазоцин, налорфина гидрохлорид).
III. Антагонисты (налоксон, налтрексон).
Пентазоцин – агонист к-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. Из ЖКТ всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков (агонистов), однако это его действие выражено слабо (уступает налорфину в десятки раз). Проявляется антагонизм в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам у них развивается абстинентный синдром.
К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол и налбуфин.
Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Явля¬ется агонистом к-рецепторов и слабым антагонистом м-рецепторов. Активнее морфина в 3 раза. Аналогично пентазоцину повышает давление в ле¬гочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят в/в или в/м.
Налбуфин является агонистом к-рецепторов и слабым антагонистом м-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.
Бупренорфин является частичным агонистом м-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 40 раз и действует более продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на ЖКТ. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. Из ЖКТ всасывается относительно хорошо. Около 96% связывается с белками плазмы крови. Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Вводят парентерально и сублингвально.
Налтрексон - универсальный антагонист опиоидных анальгетиков. Он в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.
1. Ненаркотические анальгетики центрального действия - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ.
- парацетамол (ингибитор ЦОГ преим. центрального действия)
- азота закись (средство для наркоза)
- карбамазепин (блокатор Na+-каналов)
- амитриптилин (ингибитор нейронального захвата серотонина и НА)
-клофелин
-кетамин
2. Разнообразные лекарственные средства, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.
Классификация по химической структуре.
Производные салициловой кислоты (салицилаты) :ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, салицилат натрия, салициламид
Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, этодолак
Производные гетероарилуксусной кислоты: толметин
Производные фенилуксусной кислоты: ацеклофенак, диклофенак
Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, индобуфен, кетопрофен, напроксен
Производные антраниловой кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, морнифлумат, нифлумовая кислота
Производные пиразолона: азапропазон, клофезон, метамизол, феназон, фенилбутазон
Оксикамы: лорноксикам, пироксикам, теноксикам
Производные хиназолона: проквазон
Производные анилина: парацетамол
Производные пирролизинкарбоксиловой кислоты: кеторолак
Производные других химических соединений: набуметон, нимесулид
Фармакологические эффекты препаратов 1. Противовоспалительный эффект. 2. Анальгезирующий эффект. 3. Жаропонижающий эффект. 4. Антиагрегационный эффект.
Механизм действия.
Ингибирование циклооксигеназы ЦОГ-2 → угнетение синтеза медиаторов лихорадки (главным образом, PGE1) → уменьшение пирогенного влияния медиаторов лихорадки на центр терморегуляции гипоталамуса → жаропонижающее действие
Показания к применению препаратов: головная и зубная боль, послеоперационные боли, ревматические заболевания, артралгии, миалгии, неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата, травмы, неврологические заболевания (невралгия, радикулит), дисменорея (альгоменорея)
NB! Ненаркотические анальгетики не эффективны при висцеральных болях (инфаркт миокарда, почечная колика) и не устраняет эмоциональный компонент боли (страх, беспокойство, возбуждение) в отличие от наркотических анальгетиков.
Побочные эффекты.
диспепсические расстройства (боли в животе, тошнота, рвота); эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения и перфорации (в результате системного ингибирования ЦОГ-1); отрицательное влияние на функции почек (прямое действие, сужение сосудов и снижение почечного кровотока → ишемия почек, нарушение функции почек, гипернатриемия, гиперкалиемия, повышение АД, интерстициальный нефрит); гематотоксичность (апластическая анемия, агранулоцитоз); гепатотоксичность (изменение активности трансаминаз, желтуха, иногда лекарственный гепатит); реакция гиперчувствительности (отек Квинке, анафилактический шок, бронхоспазм); нейротоксичность (головная боль, головокружение, нарушение рефлекторных реакций); синдром Рея: энцефалопатия, отек мозга, поражение печени (у детей с вирусными инфекциями при назначении им аспирина)
Классификация по химической структуре.
А. «Типичные» антипсихотические средства
Производные фенотиазина - Аминазин Трифтазин Фторфеназин
Производные тиоксантена - Хлорпротиксен
Производные бутирофенона - Галоперидол
Б. «Атипичные» антипсихотические средства
Бензамиды - Сульпирид
Производные бензодиазепина- Клозапин
Фармакологические эффекты
антипсихотический эффект – за счет блокады D2-рецепторов ЦНС
седативный (успокаивающий) эффект – за счет блокады адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга
противорвотный эффект – за счет блокады D2-рецепторов рвотного центра
Механизмы действия аминазина.
Механизм антипсихотического действия аминазина связан с блокированием постсинаптических мезолимбических дофаминергических рецепторов в головном мозге. Аминазин обладает гипотермическим действием при слабом влиянии на холинорецепторы. Он уменьшает или устраняет повышение артериального давления и другие эффекты, вызываемые адреналином и другими адреномиметиками.
Обладает сильным каталептогенным действием. Аминазин угнетает интерорецептивные рефлексы, уменьшает проницаемость капилляров, оказывает слабое антигистаминное действие. Под влиянием аминазина снижается артериальное давление, часто развивается тахикардия. Аминазин обладает местнораздражающим действием.
Показания к применению препаратов группы
В психиатрической практике применяется при разных видах психомоторного возбуждения и психотических состояний у пациентов, страдающих шизофренией, маниакальным возбуждением при маниакально-депрессивном психозе и при других психических заболеваниях различного генеза, сопровождающихся страхом, тревогой, возбуждением, бессонницей, расстройствами настроения при психопатиях, при психотических расстройствах у пациентов с эпилепсией и органическими заболеваниями центральной нервной системы, для облегчения состояний абстиненции при алкоголизме и токсикоманиях.
В терапевтической и неврологической практике применяется как средство с выраженными седативными свойствами, как противорвотное и успокаивающее икоту средство; для усиления действия анальгетиков при упорных болях; при заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса (после нарушений мозгового кровообращения и других).
Побочные эффекты
Развитие разнообразных экстрапирамидных нарушений:
острая дистония – спастические сокращения скелетных мышц лица, опистотонус, дисфагия, ларингоспазм и т.д.
паркинсонический синдром – брадикинезия, ригидность скелетных мышц, тремор, монотонная речь
акатизия – неконтролируемое двигательное беспокойство, неусидчивость
злокачественный нейролептический синдром – гипертемия, диффузная мышечная ригидность, вегетативные нарушения (тахикардия, гипертензия, тахипноэ и т.п.)
поздняя дискинезия – хореоподобные стереотипные сокращения мышц лица
периоральный тремор – гиперкинез круговой мышцы рта
Противопоказания. противопоказан при поражениях печени (цирроз, гепатит, гемолитическая желтуха и др.), почек (нефрит), нарушении функции кроветворных органов, микседеме, прогрессирующих системных заболеваниях головного и спинного мозга, декомпенсированных пороках сердца, тромбоэмболической болезни, а также больным в поздних стадиях бронхоэктатической болезни. Относительными противопоказаниями являются желчнокаменная, мочекаменная болезни, острый пиелит, ревматизм, ревмокардит. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки не следует назначать аминазин внутрь (вводят внутримышечно). Не назначают аминазин (а также другие фенотиазиновые препараты) лицам, находящимся в коматозном состоянии, в том числе в случаях, связанных с приемом барбитуратов, алкоголя, наркотиков. Следует контролировать картину крови, включая определение индекса протромбина, исследовать функции печени и почек. Нельзя применять аминазин для купирования возбуждения при острых травмах мозга. Не следует назначать аминазин беременным.