Материал: Ферменты-мишени для лечения заболеваний ССС-7 мая
Рис. 1. Многие гормоны и нейромедиаторы используют G-белковые рецепторы (GPCRs) для поддержания сердечно-сосудистого гомеостаза. Gαs сигнализация
через аденилатциклазу (АС) регулирует частоту сердечных сокращений и сократимость в ответ на стимуляцию катехоламином, но избыточная Gαs
сигнализация в сердце в конечном итоге индуцирует гипертрофию миокарда, фиброз и некроз.
Сигнализация Gaq способствует гипертрофии сердца или защищает кардиомиоциты от гипоксического вызова.
11
GPCRs
G-белок-связанные рецепторы (GPCRs) образуют большой класс семи трансмембранных доменных рецепторов, которые передают внеклеточные сигналы клеткам путем соединения с нуклеотид-связывающими белками гуанина (G proteins).
В настоящее время GPCRs являются мишенями для воздействия от 20 до 50% лекарств на рынке, а их гены составляют 3-5% генома человека.
Многие гормоны и нейромедиаторы связываются с рецепторами GPCR и влияют на состояние сердечнососудистой системы.
После связывания лиганда на внеклеточной стороне GPCR индуцируются конформационные изменения, в результате чего внутриклеточные петли связываются и активируют гетеротримерный G-белок. Активированный белок G диссоциирует от рецептора и его субъединиц (α и βγ), чтобы индуцировать сигнализацию второго мессенджера, опосредованную эффекторными молекулами, такими как киназы, фосфолипазы, ферменты или каналы.
GPCRs также участвуют в сигналах, не опосредованных белком G, через белки (scaffold proteins), такие как бета-аррестин (beta-arrestin). Роль GPCR в сердце показана на рисунке 1. GPCRs может способствовать гипертрофии сердца [10] или защищать кардиомиоциты от гипоксического вызова [11,12] с помощью сигнализации Gaq. Сигнализация Ga12 взаимодействует с цитоплазматическим доменом кадгеринов, в результате чего высвобождается транскрипционный активатор β-Катенин, являющийся регулятором развития эпикарда [13]. Сигнализация Ga13 участвует в формировании сосудов [14]. Gαs сигнализация регулирует частоту сердечных сокращений и сократимость в ответ на стимуляцию катехоламином, но избыточная газовая сигнализация в сердце в конечном итоге индуцирует гипертрофию миокарда, фиброз и некроз [15].
Источник: J. Dev. Biol. 2013, 1(1), 20-31; https://doi.org/10.3390/jdb1010020 |
|
Review: Role of Prokineticin Receptor-1 in Epicardial Progenitor Cells |
|
Thu Lan Nguyen 1, Adelin Gasser 1 and Canan G. Nebigil 1,2,* |
12 |
|
1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Кардиотонические препараты стимулируют сократительную активность сердечной мышцы, поэтому применяются для лечения острой и хронической сердечной недостаточности.
Исходя из механизма действия, кардиотонические средства можно представить следующими группами.
1) Средства, повышающие внутриклеточное содержание ионов Са2+ Ингибиторы Na+, К+-АТФазы (Сердечные гликозиды:
Дигоксин Целанид Строфантин Коргликон)
2) Средства, повышающие содержание цАМФ А. За счет рецепторной активации аденилатциклазы
Средства, стимулирующие β1-адренорецепторы: Дофамин Добутамин Б. За счет ингибирования фосфодиэстеразы Амринон Милринон
3) Средства, повышающие чувствительность миофибрилл к ионам Са2+
Левосимендан |
13 |
|
14
1.1.Сердечные гликозиды
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их
ингибирующим влиянием на Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов.
Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный
Na+/Са2+-обмен.
Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению
его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме.
В свою очередь это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума.
При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са2+ взаимодействуют с
тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.
15