крови). Причем 90% увеличения количества кальция в крови приходится на гиперпаратиреидоз и злокачественные опухоли с метастазами в кости и без них. Причиной гиперкальциемии при злокачественном росте становится продукция опухолевыми клетками пептидов, сходных по аминокислотной последовательности с паратиреоидным гормоном (паратгормоном). Распространенность первичного гиперпаратиреоза составляет один случай на тысячу человек. Он может развиваться в любом возрасте, поражает как женщин, так и мужчин, однако наиболее часто наблюдается у женщин в постменструальном периоде. Причиной заболевания обычно является аденома околощитовидной железы, реже – диффузная гиперплазия желез, еще реже – карцинома паращитовидной железы.
Половые железы. Андрогены. За синтез андрогенов отвечают яички, наиболее важным из них является тестостерон. Другими тестикулярны-
ми андрогенами служат андростендион и дегидроэпиандростерон
(ДГЭА). Тестостерон представляет собой мощный анаболический гормон, секретируется клетками Лейдига в яичках под влиянием лютеинизирующего гормона. Концентрации тестостерона в плазме крови очень низки до периода полового созревания, но затем быстро растут и достигают нормальных значений, характерных для взрослых мужчин. В пожилом возрасте наблюдается небольшое снижение. В кровяном русле примерно 97% тестостерона связаны с белками, главным образом со специфическим глобулином, и в меньшей степени с альбумином и другими белками. Тканям доступен только свободный тестостерон. Расчет отношения концентраций тестостерон/тестостеронсвязывающий глобулин дает возможность оценить уровень свободного гормона. Биологическая активность обусловлена в основном дигидротестостероном (ДГТ). Последний образуется из тестостерона в клетках-мишенях в редуктазной реакции (5α-редуктаза). Термин гипогонадизм означает нарушение или сперматогенеза, или продукции тестостерона, или обоих этих процессов. Гипогонадизм может быть первичным, обусловленным заболеванием яичек или вторичным, связанным с заболеванием гипофиза или гипоталамуса.
Первичный гипогонадизм иногда рассматривается как гипергонадотропный гипогонадизм (нарушение обратной связи, приводящее к увеличению секреции гонадотропина), а вторичный – как гипогонадотропный из-за дисфункции гипофиза или гипоталамуса. Первичный гипогонадизм может быть результатом нарушения функций клеток Лейдига или семенных канальцев, или обеих сразу. Нарушение функций семенных канальцев приводит к бесплодию из-за уменьшения выработки сперматозоидов, но вторичные половые признаки формируются нормально. При нарушениях функции клеток Лейдига страдают все процессы: и сперматогенез и развитие вторичных половых признаков. Секреция гонадотропинов и тестостерона происходит в пульсовом режиме, анализы должны проводиться на нескольких пробах крови, полученных в течение часа. Функцию семенных
156
канальцев можно оценить по анализу семенной жидкости, а у пациентов
снизким числом сперматозоидов, если причину не удается установить клинически, полезным методом является биопсия яичка.
Гинекомастия – рост молочных желез у мужчин связан с нарушением соотношения эстрогенов и андрогенов. В период полового созревания примерно у 50% мальчиков развивается гинемастия, обусловленная временным относительным увеличением секреции эстрогенов по сравнению
ссекрецией андрогенов. Легкая гинемастия может возникнуть также в пожилом возрасте в результате снижения секреции тестостерона. Все остальные случаи являются патологическими, их причинами могут стать: повышение концентрации эстрогенов при хронических заболеваниях печени; циррозах; понижение концентрации андрогенов, например, при синдроме Клайнфельтера; отсутствие чувствительности к андрогенам при тестикулярной феминизации; восстановительный период после голодания (повышение секреции ЛГ).
Эстрогены. Основной овариальный гормон - 17β-эстрадиол, но яичники вырабатывают также некоторое количество эстрона. Эстрогены секретируются желтым телом и плацентой. Они отвечают за развитие многих женских вторичных половых признаков, стимулируют рост фолликулов и пролиферацию эндометрия матки в первой половине менструального цикла. Концентрации эстрогенов до полового созревания низки, в период полового созревания синтез эстрогенов увеличивается, и до менопаузы содержание их в плазме подвержено циклическим колебаниям (кроме периода беременности).
После менопаузы они образуются только при метаболизме надпочечников андрогенов, поэтому концентрация гормонов в плазме снова очень низка. В плазме эстрогены находятся в связанной с белками форме, в свободном состоянии лишь – 2-3%. Эстрогены стимулируют синтез связывающих их глобулинов, а также тироксинсвязывающего глобулина и транскортина, увеличивая концентрацию общего тироксина и кортизола в плазме крови. Эстрадиол в небольшом количестве присутствует в плазме здоровых мужчин, примерно одна треть его синтезируется яичками, остальная образуется при метаболизме андрогенов в печени и жировой ткани. Медленно увеличивающиеся или постоянно высокие концентрации эстрогенов совместно с прогестероном подавляют секрецию гонадотропина гипофизом по механизму обратной связи, но быстрый рост концентрации эстрогенов, наблюдающийся непосредственно перед овуляцией, стимулируетсекрециюЛГ.
Прогестерон является промежуточным продуктом синтеза стероидных гормонов надпочечников, но в значимых количествах секретируется только желтым телом и плацентой. Его концентрация в плазме повышается во второй половине менструального цикла, но затем снижается, если не происходит оплодотворения и желтое тело дегенерирует. В плазме прогестерон активно связывается с альбумином и транскортином, в свободной
157
форме находится 1-2% гормона. Уровень прогестерона в крови может быть измерен и применяется при выяснении причин бесплодия у женщин. Гормон играет важную роль в подготовке эндометрия матки к имплантации зародыша, тормозит развитие нового фолликула в период беременности. Оказывает пирогенный эффект при овуляции. Женский гипогонадизм проявляется у девочек задержкой начала пубертатного периода, отсутствием развития молочных желез и аменореей. Он может также быть первичным – недостаточность яичников – и вторичным – поражение гипофиза или гипоталамуса, заболевания кишечника, почечная недостаточность.
Аменорея и олигоменорея. Аменорея (полное отсутствие менструаций) может быть первичной (никогда не было) или вторичной. Олигоменорея представляет собой скудные или редкие менструации и обычно является менее тяжелой формой аменореи. Аменорея является физиологической во время беременности и в климактерический период. Аменорея у нормально феминизированных женщин часто обусловлена гормональными нарушениями, приводящими к недостаточности яичников. Их причинами служат дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, связанная со снижением массы тела, аутоиммунное заболевание, повышенная продукция андрогенов. Тяжелый стресс, интенсивные и высокие физические нагрузки также могут привести к аменорее. Аменорея, обусловленная гиперсекрецией андрогенов, часто связана с гирсутизмом и даже вирилизацией. Гирсутизм и вирилизация представляют собой увеличение роста волос на теле по мужскому (андрогензависимому) типу, увеличение клитора, появление других вторичных половых признаков мужского типа, облысение. Наиболее частая причина – поликистоз яичников. Заболевание передается по наследству, у мужчин проявляется более ранним облысением. Многие женщины, страдающие поликистозом яичников, имеют избыточный вес, и их состояние описывается как «метаболический синдром» гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и гиперлипидемии.
Специфические гормональные изменения. Бесплодие. Хориониче-
ский гонадотропин. Бесплодие является распространенной клинической проблемой. Оно может быть первичным (зачатие никогда не происходило) или вторичным, обусловлено также может быть как заболеванием мужчины, так и женщины. Отсутствие овуляции, наиболее часто связанное с гиперпролактинемией или нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы, является причиной бесплодия примерно в 20% случаев. А нарушение продукции спермы – примерно в 25% случаев. Эндокринные причины бесплодия у мужчин встречаются редко. Для выяснения причин бесплодия требуются тщательные лабораторные обследования обоих партнеров. Достаточно надежным показателем (если нет анатомических нарушений фаллопиевых труб, а сперма содержит нормальное количество живых сперматозоидов) служит концентрация прогестерона в плазме, которая повышается после овуляции и должна в норме превышать 28 нмоль/л за
158
7 дней до начала менструации. Оплодотворение яйцеклетки препятствует развитию атрофических изменений в желтом теле. Наоборот, желтое тело увеличивается под воздействием гликопротеинового гормона человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), вырабатываемого трофобластом развивающейся плаценты. Обнаружение этого гормона в моче является высокочувствительным и специфическим тестом для диагностики беременности. Этот гормон секретируется некоторыми опухолями и используется как маркер для их обнаружения. Количественное определение чХГ в плазме применяется также для диагностики при подозрении на внематочную беременность: если концентрация выше, чем 1000 Е/л, то вероятность эктопической беременности высока.
Гормоны желудочного тракта и поджелудочной железы. Органа-
ми пищеварительной системы секретируется весьма значительное количество гормонов: гастрин – вырабатывается антральным отделом желудка, стимулирует секрецию соляной кислоты и пролиферацию слизистой желудка; холецистокинин – выделяется двенадцатиперстной и тощей кишкой, активирует секрецию панкреатических ферментов и сокращение желчного пузыря; секретин – двенадцатиперстной и тощей кишкой, стимулирует выработку бикарбоната натрия поджелудочной железой; панкреатический полипептид – поджелудочной железой – ингибирует экзокринную секрецию поджелудочной железы; желудочный полипептид – двенадцатиперстной и тощей кишкой – высвобождает инсулин в ответ на повышение содержания глюкозы и ингибирует секрецию соляной кислоты слизистой желудка; вазоактивный интестинальный пептид – всем же-
лудочно-кишечным трактом (ЖКТ)– регулирует перистальтику и секреторную функцию ЖКТ; мотилин – двенадцатиперстной кишкой и тощей кишкой – стимулирует перистальтику ЖКТ.
Основным эндокринным заболеванием, связанным с нарушением гормональной функции поджелудочной железы, является сахарный диабет. Подробное описание особенностей данного заболевания см. в разделах: нарушение гомеостаза и нарушения обмена углеводов. При ворсинчатом аденоматозе прямой кишки, опухолях, которые выделяют большие количества богатой калием слизи, и при опухолях, секретирующих вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), развивается секреторная диарея.
159
ГЛАВА 3
МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКАХ
В настоящее время раскрыты глубинные механизмы многих патологических состояний: повреждения мембран и межклеточных взаимодействий, старения и гибели клеток, их злокачественной трансформации, влияния ксенобиотиков, недостатка и избытка кислорода и других повреждающих факторов. В настоящей главе мы попытаемся рассмотреть некоторые биохимические аспекты данных патологий.
3.1. Гипоксия как причина нарушений метаболических процессов в клетках. Окислительный стресс [9,10,12,13,14,23]
Гипоксия выступает как один из мощных регуляторов метаболизма и в то же время лежит в основе развития многих патологических состояний. Особенности реакции организма на влияние гипоксического фактора различной этиологии характеризуют его резервные компенсаторные возможности противостоять действию факторов окружающей среды.
Классификация гипоксических состояний приведена в работе А.П. Симоненкова [23]. Выделены следующие виды гипоксии: экзогенная; респираторная; гипоксия, обусловленная дисфункцией сердечной мышцы; гипоксия, обусловленная дисфункцией гладкой мускулатуры сосудов; гемическая гипоксия; тканевая гипоксия; смешанная гипоксия. Независимо от вида гипоксии, в основе характерных для нее нарушений лежит невозможность основной энергопродуцирующей системы – процессов митохондриального окислительного фосфорилирования – к продукции АТФ. В условиях недостатка кислорода как акцептора электронов компоненты клетки становятся более восстановленными и могут передавать электроны либо непосредственно на кислород, либо на низкомолекулярные посредники, которые инициируют свободно-радикальные процессы. Мишенью свободных радикалов становятся нуклеиновые кислоты, структурные белки и белки-ферменты, липиды. Как оказалось, митохондриальная дыхательная цепь ферментов является не только источником макроэргических соединений, но и мощным регулятором кислородзависимых свободнора-
160