Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Протокол лечения острых лейкозов у беременных

Введение

Результаты лечения острых лейкозов (ОЛ) зависят от выполнения ос новных условий: цитостатическое или эпигенетическое воздействие должно быть целенаправленным, сопроводительная терапия — адекват ной. Критерием эффективности лечения ОЛ является не столько дости жение ремиссии, сколько долгосрочная выживаемость больных. То есть эффективность лечения острого лейкоза оценивается только сохранен ными «жизнями», а гематология по праву может считаться образцом ме дицины критических решений.

Беременность, во время которой устанавливается диагноз острого лейкоза, — это та клиническая ситуация, которая как никакая другая от носится к области принятия критических решений. Развитие острого лейкоза в период беременности — событие довольно редкое, встречаю щееся менее чем в 1 случае на 75 000—100 000 беременных. В момент ус тановления диагноза острого лейкоза у беременной женщины и ее семьи возникает ряд не только медицинских, но и этических, и социальных во просов.

Основная цель при лечении ОЛ у беременных — это спасение двух жизней. Лечение лейкоза во время беременности — трудная задача, тре бующая не только знаний многопрофильной команды врачей специали стов, но и грамотного этического подхода в соответствии с интересами пациентки и ее семьи. Ведение беременных больных ОЛ — это сложней ший баланс между стремлением к излечению матери и минимальным воздействием на плод. Частота диагностики ОЛ миелоидной направлен ности (ОМЛ, ОПЛ) у беременных вдвое выше, чем острых лимфобласт ных лейкозов (ОЛЛ), как и в общей популяции больных [1].

В литературе описания беременности на фоне острого лейкоза встре чаются с 1845 г. у Р. Вирхова. Первые попытки проведения противоопу холевой терапии беременным заканчивались неудачами, материнская смертность составляла 100%, при этом 25% женщин погибали в течение недели после родов, и перинатальная смертность достигала 69% [2]. Це лесообразность цитостатической терапии ОЛ у беременных была под тверждена лишь в 70 х гг. прошлого столетия [3]. Было показано, что проведение химиотерапии увеличивает продолжительность жизни боль ных и повышает вероятность рождения здоровых детей. В первых попыт ках противоопухолевой терапии на фоне беременности, в большинстве случаев неудачных, использовались редуцированные дозы [4].

Разработкой алгоритмов терапевтической тактики при ОЛ на фоне беременности ГНЦ начал заниматься с 1990 г. Необходимость их созда ния была очевидной, так как общепринятой тактикой считалось преры вание беременности на любых сроках без каких либо попыток лечения. Такой подход в большинстве случаев заканчивался гибелью и плода, и беременной. Самые первые и очень важные выводы были получены уже в результате лечения первой больной ОМЛ, которой весной 1990 г. была начата низкоинтенсивная терапия цитарабином в малых дозах на сроке

361

Острые лейкозы

беременности 22 недели. Эффекта получено не было. И лишь выполне ние второго курса по программе 7 + 3 (доза даунорубицина составляла 45 мг/м2) привело к достижению полной ремиссии. После второго курса консолидации по той же программе больная родила здорового мальчика, которому в настоящее время исполнилось 22 года. К сожалению, у самой больной через год полной ремиссии развился рецидив, и она погибла. Этот первый опыт со всей очевидностью продемонстрировал следующие принципы: низкодозные программы неэффективны, нужно проводить стандартную химиотерапию в полных дозах, необходимы постоянный контроль и участие акушера гинеколога, никакого воздействия на плод химиотерапия на этих сроках беременности не оказывает.

Уже в первой нашей публикации в 1999 г. [5] об 11 беременных с ост рыми лейкозами были сформулированы следующие, не изменившиеся с течением времени, выводы: 1) главный принцип лечения беременной женщины с ОЛ — это спасение двух жизней; 2) выполнение программы химиотерапии, предусмотренной для больных с конкретным вариантом ОЛ, без снижения интенсивности и в полном объеме; 3) необходимо по лучить полную ремиссию после первого же индукционного курса, чтобы был запас времени после родов на 3—4 недельный перерыв, поскольку начало химиотерапии сразу после родов сопровождается развитием тя желых, порой фатальных осложнений вследствие послеродового имму нодефицита. К аналогичным выводам пришли в дальнейшем и другие авторы [6].

К настоящему времени в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ пролечены 34 беременные женщи ны с впервые выявленным ОЛ и 3 — с рецидивом ОЛ на фоне беременно сти. Медиана возраста — 26 лет (19—35 лет). У 32 из них (86%) диагноз был установлен во II—III триместре беременности. У 16 (43,25%) был ди агностирован острый миелоидный лейкоз, у 5 (13,5%) — острый промие лоцитарный лейкоз и у 16 (43,25%) — острый лимфобластный лейкоз. Было рождено 27 здоровых детей.

Тератогенные эффекты противоопухолевых препаратов проявляются преимущественно в I триместре [7], тем не менее, если женщина прини мает решение не прерывать беременность, то при проведении химиоте рапии на самых ранних сроках беременности вероятность рождения нормального ребенка остается довольно высокой — 75%.

По данным литературы, наибольший риск на ранних сроках беремен ности представляют антиметаболиты и аналоги нуклеозидов. Напротив, применение алкалоидов барвинка сопряжено с низким риском осложне ний. Ранее наблюдениями доказана тератогенность талидомида, изотре тиноина, производных кумарина, вальпроевой кислоты, антагонистов фолиевой кислоты [8]. Из схем терапии при беременности должны быть исключены такие препараты, как мелфалан, прокарбазин, аминоптерин и триоксид мышьяка [9]. Токсичность метотрексата зависит от дозы и срока беременности [10]. Более подробно осложнения применения раз личных цитостатических препаратов на фоне беременности приведены в табл. 1.

362

Протокол лечения острых лейкозов у беременных

Таблица 1. Осложнения применения во время беременности противо опухолевых препаратов, составляющих основу терапии ОЛ (www.motherisk.org)

363

Острые лейкозы

Таблица 1 (окончание). Осложнения применения во время беременно сти противоопухолевых препаратов, составляющих основу терапии ОЛ (www.motherisk.org)

В связи с тератогенностью цитостатических препаратов в I триместре до начала химиотерапии решением консилиума рекомендуется прерыва ние беременности по медицинским показаниям. В нашем Центре пре рывание беременности по медицинским показаниям на сроке 3—14 не дель (медиана — 7 недель) выполнено пяти больным, и уже через 1— 5 дней (медиана — 3 дня) после аборта всем им была начата индукцион ная химиотерапия в полных дозах.

364

Протокол лечения острых лейкозов у беременных

С медицинской точки зрения необходимости прерывать беремен ность на более поздних сроках, начиная со II триместра, нет. Более того, риск этой процедуры превышает риск проведения химиотерапии: веро ятность массивного кровотечения, реальный очаг инфекции, отсрочка начала индукционного курса химиотерапии, а также этическая пробле ма — гибель плода. После формирования основных органов плода и пла центы (после 12 недель беременности, во II триместре), когда между ма терью и плодом возникает естественный биологический барьер для ле карственных препаратов, проведение химиотерапии в полном объеме не только возможно, но и необходимо [1]. При цитостатической терапии во II и III триместрах риск пороков развития плода (1,3—3%) не превышает таковой в популяции (3,1%) [39].

Однако проведение химиотерапии на поздних сроках (близких к ро дам) может вызвать у плода и, следовательно, у новорожденного транзи торную нейтропению и тромбоцитопению. У новорожденных возможны инфекционные и геморрагические осложнения. Неблагоприятные эф фекты химиотерапии во II—III триместрах могут проявляться снижени ем веса ребенка при рождении и задержкой внутриутробного развития, а также быть причиной преждевременных родов, нарушения функцио нального развития ребенка и других осложнений вплоть до антенаталь ной гибели плода [40]. В то же время наблюдение за детьми, подвергши мися внутриутробному воздействию противоопухолевых препаратов, показало, что они не влияют на физическое, психоневрологическое раз витие, фертильность, вероятность возникновения онкологических забо леваний [41].

Вопрос о родоразрешении до начала химиотерапии встает лишь на поздних сроках беременности (35—40 недель), причем подчас в экстрен ном порядке, если существует реальная угроза гибели плода (отслойка плаценты, маточное кровотечение, признаки асфиксии плода, его внут риутробной гибели и т. д.) [1].

В нашей клинике родоразрешение в дебюте острого лейкоза до начала химиотерапии было выполнено 7 больным (4 — с ОМЛ, 2 — с ОПЛ, 1 — с ОЛЛ), на сроке 36—39 недель (медиана — 38 недель). Всем им через 1—35 дней (медиана — 7 дней) было начато проведение индукционной полихимиотерапии в полных дозах.

Если срок беременности составляет 12—34 недели, нужно проводить химиотерапию по стандартным программам лечения ОМЛ, ОПЛ и ОЛЛ взрослых и, как уже говорилось, без снижения доз цитостатических пре паратов, что определяется необходимостью как можно быстрее достичь полной ремиссии острого лейкоза (после первого курса!).

Лечение острого лейкоза (1—4 курса химиотерапии, медиана — 1 курс) на фоне беременности на сроках 14—34 недели (медиана — 24 недели) в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ проведено 23 больным (12 — с ОМЛ, 2 — с ОПЛ, 9 — с ОЛЛ). У 10 из 22 больных (45,5%) при проведении индукционного курса химио терапии в полных дозах к моменту родоразрешения была достигнута полная ремиссия острого лейкоза (одной больной на момент написания

365