1. Принципы
К производству стерильных ЛС предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (валидации). Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание. Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приводятся в других нормативных документах (стандартах CEN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
2. Общие положения
1. Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2. Подготовка первичной упаковки, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
- предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
- проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но Персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Чистые зоны при производстве стерильных лс подразделяются:
А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используется однонаправленный (ламинарный) поток воздуха.
В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
3. Классификация чистых помещений и чистых зон при производстве стерильных лекарственных форм. Н Д
Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств».
Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
1) 1 класс чистоты А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 - 0,54 м/с (рекомендуемое значение).
2) 2 класс чистоты В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
3) 3 и 4 классы чистоты С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции
4. Что представляет собой изолирующая технология при производстве стерильных лекарственных форм
1) Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды.
Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и его комплектующие должны быть сконструированы т.о., чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха.
Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации.
2) Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из самых больших потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.
3) Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды необходимо контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, классу чистоты D.
4) Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, в частности, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.
5) Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов «перчатки -- рукава».
5. Что собой представляет технология «выдувание - наполнение - герметизация» при производстве стерильных лекарственных форм
(26) Устройство "выдувание - наполнение - герметизация" - устройство спец.конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено и в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах для классов A и (или) B. Производственная среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне класса D.
(27) Учитывая особенности указанной технологии, необходимо обращать особое внимание на:
конструкцию и квалификацию оборудования; валидацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте"; пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования;
обучение операторов и их одежду; действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.
6. Продукты подлежащие финишной стерилизации
ГОСТ ISO 11607-2011
Упаковка для медицинских изделий, подлежащих финишной стерилизации. Общие требования
· Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне C
· Существует 2 типа технологии производства инъекционных растворов:
- с финишной стерилизацией (как правило, термический способ). Это производство инъекционных растворов в ампулах и инфузионных растворов в бутылках;
· Производство препаратов с финишной стерилизацией.
Технология получения препаратов для инъекций, которые подвергаются финишной стерилизации состоит из следующих основных стадий:
Подготовка стерильного сжатого воздуха;
Подготовка оборудования к работе;
Подготовка помещения, соответствующего класса чистоты;
Подготовка персонала к работе;
Подготовка вспомогательных материалов;
Приготовление раствора;
Фильтрация раствора;
Дозирование и укупорка;
Стерилизация;
Упаковка, маркировка;
Стандартизация;
Хранение.
Подготовка компонентов и средств должна производиться, по крайней мере, в зоне класса D с тем, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При существовании повышенного риска контаминации микроорганизмами подготовка должна производиться в окружающей среде класса С, например:
- продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов;
- должен храниться в течение длительного времени до стерилизации;
- его необходимо изготавливать в открытых сосудах.
Наполнение продукцией перед окончательной стерилизацией должно производиться по крайней мере в окружающей среде класса С.
В случае, когда продукт подвергается повышенному риску от окружающей среды, наполнение должно производиться в зоне класса А, имеющей окружающую среду по крайней мере класса С, например:
- если операции наполнения проходят медленно;
- контейнеры имеют широкое горло;
- контейнеры необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации.
Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед стерилизацией на завершающей стадии, необходимо, как правило, осуществлять в окружающей среде класса С.
7. Характеристика асептического производства
Асептическое производство - асептическое изготовление медицинских изделий в контролируемой окружающей среде, в которой обеспечение материалами, воздухом, оборудованием и персоналом регулируется так, чтобы загрязнение микроорганизмами и механическими частицами не выходило за установленные пределы.
Асептическое производство требует:
1. Предварительной стерилизации всех частей или компонентов продукции, которые находятся в прямом контакте с продуктом, упаковываемым в асептических условиях.
2. Продукт производится в контролируемой окружающей среде, в которой загрязнение частицами и микроорганизмами не должно превышать определенных уровней и участие человека сведено до минимума.
3. В производстве используются валидированные системы, персонал, обученный соответствующим образом, контролируемые окружающие среды и полностью документированные технологические процессы.
При асептическом производстве учитывают следующие основные факторы:
a) обучение персонала;
b) планировочные решения и характеристики здания, помещений, оборудования;
c) программу контроля загрязнений частицами и микроорганизмами;
d) системы подготовки воды, пара, воздуха и других технологических газов;
e) описание технологических операций и инструкции по их выполнению, включая персонал, материалы, потоки материалов, подготовку растворов и соответствующие критерии приемки;
f) использование и валидацию процессов стерилизации, включая методы дезинфекции;
g) методы валидации и требования к имитаторам наполнения и системам контейнер/укупорка;
h) эксплуатационные инструкции по критериям приемки, исследовательские отчеты и решения по выпуску/отзыву продукта.
ЛФ, изготавливаемые в асептических условиях: инъекции, инфузии, глазные ЛФ, ЛФ для лечения ожогов, ран, ЛФ для новорожденных, ЛФ с антибиотиками, импланты.
8. Требования к персоналу асептического производства
1. Минимум персонала.
2. Регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы по гигиене и микробиологии
3. Вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, допускается только в случае, если персонал соблюдает установленные процедуры в отношении входа.
4. Обязательное выполнение требований к личной гигиене. Должен быть человек, который контролирует персонал, который может стать источником контаминации.
5. Запрещено носить часы и украшения, использовать косметику в чистых зонах.
6. Переодеваться и мыться в соответствии с ТИ.
7. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны.
* Класс D- волосы, борода и усы (при наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы.
* Класс C: волосы, борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы.