15. Требования к использованию радиационной стерилизации при производстве стерильных лекарственных форм
Приказ 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» Приложение 1, ГОСТ 52249-2009 «Правила производства и контроля качества ЛС» Приложение 1.
105. (98) Используется для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. При отсутствии вредного влияние ионизирующего излучения на продукцию.
106. (99) Измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения при стерилизации (с помощью дозиметров). Располагать дозиметры таким образом, чтобы они были во всех местах, которые подвергаются стерилизации.
107. (100) Дополнительный контроль с помощью биологические индикаторы.
108. (101) Учитывать влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции при стерилизации.
109. (102) На упаковки наносить чувствительные к излучению цветовые индикаторы, чтобы предотвратить перепутывание облученные и необлученные материалы.
16. Требования к стерилизации оксидом этилена при производстве стерильных лекарственных форм
Приказ 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» Приложение 1, ГОСТ 52249-2009 «Правила производства и контроля качества ЛС» Приложение 1.
111. (104) Проводится тогда, когда невозможно использование другого способа. При отсутствии повреждающего влияния на продукцию. При проведении дегазации, после которой количество остаточного газа находится в допустимых пределах.
113. (106) Определенная влажность и температура материалов перед стерилизацией.
114. (107) Контроль с помощью биологических индикаторов, которые равномерно распределены по всей загрузке.
115. (108) Для каждого цикла стерилизации оформляются записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Регистрация температуры и давления во время стерилизации (эти данные вносятся в досье на серию готовой продукции).
116. (109) После стерилизации материалы хранить в условиях вентиляции для удаления остаточного газа и продуктов реакции до нормы.
17. Требования к завершающей операции по приготовлению стерильной продукции
Из ГОСТ Р 52249-2009 GMP Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств - Завершающие операции по приготовлению стерильной продукции
116. Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне A до их полного укупоривания пробкой.
117. Единицы продукции должны укупориваться аттестованным методом. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами.
118. Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше.
119. Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество нежизнеспособных частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха (местными отсосами).
120. Установка и обжим колпачков могут проводиться как часть асептического процесса с использованием стерильных колпачков или как чистый процесс вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной A до границы асептической зоны. Затем укупоренные пробкой флаконы должны быть защищены воздушной средой, соответствующей зоне A, до обжима колпачка.
121. Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если для обжима требуется вмешательство человека, следует предусмотреть меры, исключающие его прямой контакт с флаконами и сводящие к минимуму возможность внесения микробных загрязнений.
122. Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.
123. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.
124. Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.
18. Требования к контролю качества при производстве стерильных лф
(GMP, Приказ №916, ГОСТ 52249-2009)
Изготовление стерильных ЛФ должно производиться в “чистых” помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.
При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадия технологического процесса класс чистоты строго регламентируется.
Все чистые помещения в зависимости от содержания микроорганизмов и механических частиц подразделяются на 4 класса чистоты (A, B, C, D).
Класс чистоты помещения - степень чистоты воздуха, характеризуемая содержанием механических частиц определенного размера и микробных частиц в 1 м3 воздуха.
1-й класс чистоты А достигается установкой в помещениях 2-го класса «чистых» камер - локальных чистых зон с подачей ламинарного потока стерильного чистого воздуха (ламинарные боксы). В этих помещениях проводят асептическое приготовление растворов, розлив стерильных растворов, укупорку флаконов, выгрузку стерильных флаконов, пробок и другие операции, требующие особой чистоты воздуха.
2-й и 3-й классы чистоты В, С обеспечиваются стерильной приточной вентиляцией, увеличением кратности воздухообмена, специальной санитарной подготовкой помещения, оборудования и персонала, применением бактерицидных ламп, установкой рециркуляционных очистителей воздуха.
Общие требования
Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
Необходимо проводить текущий мониторинг чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и (или) чистых зон.
Требования к производственным помещениям
Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования. Эти помещения должны быть:
* без деревянных поверхностей;
* стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закругленной формы;
* подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметизированы;
* между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства;
* вход персонала в "чистые" помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы.
* Система вентиляции должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных классов должны иметь перепад давления 10 - 15 Па (рекомендуемый диапазон). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т.е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха.
* Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции
Требования к оборудованию
- его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии металла;
* доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;
* оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;
* должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.
Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий:
* влажная уборка;
* дезинфекция;
* УФ-облучение.
Персонал
Следующий источник загрязнения лекарственных средств - персонал. ОСТ 42-510-98 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также обязанности персонала "чистых" помещений, например:
* ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;
* не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;
* не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;
* избегать разговоров на посторонние темы и т.д.
* головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
Технологический_процесс
На всех стадиях производства, в т.ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.
Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть проведены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
Стерилизация
Объекты стерилизации: воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт.
В условиях промышленного производствах и в аптеках используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением.
УРОВЕНЬ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОСТИ (УОС)
Для методов стерилизации по возможности указывают «уровень обеспечения стерильности» (УОС). Невозможно гарантировать или доказать что:
* Стерильность достигнута для каждой единицы продукции в серии.
* Количество микроорганизмов при стерилизации снижается по экспоненциальному закону, следовательно, всегда существует статистическая вероятность выживания микроорганизма в процессе стерилизации.
* В каждом конкретном случае вероятность выживания определяется количеством, видом и устойчивостью микроорганизмов, а также средой, в которой микроорганизмы находятся в процессе стерилизации.