УОС процесса стерилизации - это степень гарантии, с которой процесс обеспечивает стерильность всех единиц продукции в серии. Для конкретного процесса УОС определяется как вероятность наличия нестерильной единицы в серии. УОС процесса стерилизации для конкретного продукта устанавливают в процессе валидации.
19. Общие положения производства медицинских газов
медицинский стерильный лекарственный стерилизация
1. Приложение 6 (916 приказ) регулирует производство газов как фармацевтических субстанций и производство газов для медицинского применения.
3. Приложение 6 не распространяется на получение и обращение медицинских газов в медицинских организациях (если это не промышленное производство).
4. Разграничение между производством фарм субстанций и производством лекарственных препаратов определяется в регистрационном досье.
5. Стадии производства и очистки газов относятся к производству фарм субстанций.
6. Газы относятся к лекарственным препаратам с момента первого сохранения газа, предназначенного для такого использования.
7. В случае непрерывного процесса (где невозможно промежуточное хранение газа), этот процесс рассматривают как производство лекарственных препаратов.
8. Газы могут быть произведены путем химического синтеза или из натуральных источников (путем очистки)
9. Требования к исходному сырью для фарм субстанций не применимы к производству газов методом разделения воздуха (но производитель гарантирует, что качество используемого воздуха соответствует установленному)
10. Требования к непрерывному изучению стабильности газов как фармацевтических субстанций, осуществляемому с целью подтверждения условий хранения и срока годности или даты повторного контроля, не применяются в случае, если для первичного изучения стабильности были использованы данные, содержащиеся в научной литературе;
11. Требования к контрольным и архивным образцам не применяются к газам как фармсубстанциям
12. Производитель должен проводить постоянный мониторинг качества газов, производимых непрерывным методом. Результаты необходимо хранить в виде, позволяющем осуществлять оценку тенденций.
13. Условия транспортировки и доставки нерасфасованных газов как фармацевтических субстанций должны соответствовать требованиям, установленным для медицинских газов.
14. Операции наполнения баллонов или переносных криогенных емкостей газами как фарм субстанциями необходимо проводить в соответствии с требованиями, установленными для медицинских газов.
15. Производство осуществляется в закрытом оборудовании (риск контаминации при этом минимальный).
16. Существует риск контаминации или перекрестной контаминации другими газами при повторном использовании емкостей.
16. Требования, применяемые к баллонам, распространяются и на группы баллонов (за исключением случаев хранения и транспортировки в специальных контейнерах).
Примечание - Требования промышленной безопасности приведены в других НД.
20. Требования к персоналу и помещениям при производстве медицинских газов
Требования к персоналу
12. (5) Персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти обучение по организации производства и контроля качества лекарственных средств применительно к данному виду продукции. Персонал должен знать критически важные аспекты и возможную опасность лекарственных препаратов в виде медицинских газов. Водители, осуществляющие перевозку медицинских газов, также должны пройти соответствующее обучение.
13. (6) Персонал привлекаемых по договору исполнителей, который может оказать влияние на качество медицинских газов (например, персонал, осуществляющий техническое обслуживание баллонов или клапанов), должен пройти соответствующее обучение.
Требования к помещениям
14. (7) Баллоны и переносные криогенные емкости необходимо проверять, подготавливать, наполнять и хранить в зонах, отделенных от зон работы с немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами и переносными криогенными емкостями между этими зонами. Однако в одних и тех же зонах допускается контроль, подготовка, наполнение и хранение медицинских и немедицинских газов, если требования к немедицинским газам соответствуют требованиям к медицинским газам, а производственные операции с немедицинскими газами осуществляются в соответствии с требованиями настоящих Правил.
15. (8) Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения риска перепутывания. Планировка помещений должна обеспечивать:
а) (a) отдельные маркированные зоны для различных газов;
б) (b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов и (или) переносных криогенных емкостей, а также баллонов и (или) переносных криогенных емкостей, находящихся на разных стадиях производства (например, "ожидает контроля", "ожидает наполнения", "карантин", "разрешен", "забракован", "готов к отправке").
16. Способы разделения зависят от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами по разделению могут быть зоны с разметками на полу, перегородки, барьеры, обозначения.
17. (9) Пустые баллоны и (или) переносные криогенные емкости после сортировки или технического обслуживания и наполненные баллоны и (или) переносные криогенные емкости необходимо хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны и (или) переносные криогенные емкости необходимо хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде, отвечающем условиям их использования.
18. (10) Производитель должен обеспечивать особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье (например, для газовых смесей, в которых происходит разделение фаз в случае замораживания).
21. Требования к оборудованию при производстве медицинских газов
По приказу МинПромТорга 916, приложение 6
1. Оборудование спроектировано, так что каждый газ наполняется в соответсвующий контейнер. Не должно быть соединений между трубопроводами, по которым проходят различные газы. Если такие соединения необходимы( оборудование для наполнения смесями газов), производитель должен провести соответствующую квалификацию для гарантии что отсутсвует перекрёстная контаминация разными газами.
2. Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены только для одного вида газа определенного качества. Мед газы допускается хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и не медицинские газы, при условии что качество последних эквивалентно качеству мед газов. Оформляется документально и осуществляется процедура управления рисками.
3. Производитель должен иметь коллекторы наполнения, предназначенные для одного медицинского газа или для определенной смеси.
4. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиятт на качество медицинских газов. производитель должен разработать и документально оформить мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания, сопровождающихся разгерметизацией систем. Производитель должен гарантировать, что оборудование свободно от любой контаминации, которая может оказать влияние на качество готового продукта до его выпуска. Производитель должен хранить записи о проведенных работах.
5. Общая система распределения газа с коллекторами медицинского и немедицинского назначения допускается лишь при наличии валидированного метода недопущения обратного потока газа из немедицинской системы в медицинскую.
22.Требования к документации при производстве медицинских газов
Документация
Приказ Министерства промышленности и торговли от 14 июня 2013 г. № 916 "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств"
25. (17) Данные, включенные в досье на каждую серию наполненных баллонов (переносных криогенных емкостей), должны позволять проследить информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения для каждого наполненного баллона.
26. Досье на серию должно содержать следующую информацию (если это применимо):
а) (а) наименование продукции;
б) (b) номер серии;
в) (с) дату и время проведения операции по наполнению;
г) (d) персонал, выполнявший основные стадии процесса (например, очистку линий, приемку материалов, подготовку линий наполнения, проведение наполнения);
д) (е) ссылку на номер(а) серии(ий) газа(ов), который использовался для операций по наполнению согласно пункту 32 настоящего Приложения, включая его статус (разрешение к наполнению);
е) (f) используемое оборудование (например, коллектор наполнения);
ж) (g) количество баллонов и (или) переносных криогенных емкостей до операции наполнения, включая идентификационные данные каждой емкости и ее геометрический объем;
з) (h) операции, выполненные до наполнения (пункт 41 настоящего Приложения);
и) (i) ключевые параметры, необходимые для подтверждения правильности проведения операции по наполнению при стандартных условиях;
к) (j) результаты соответствующих проверок, гарантирующих, что баллоны и (или) переносные криогенные емкости были наполнены;
л) (k) образец этикетки серии;
м) (l) спецификацию лекарственного средства и результаты контроля качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний);
н) (m) количество забракованных баллонов и (или) переносных криогенных емкостей с приведением их индивидуальных идентификационных данных и причины забраковки;
о) (n) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
п) (о) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии с проставленными датой и подписью.
27. (18) Производитель должен хранить досье на каждую серию газа, предназначенную для наполнения резервуаров в медицинских организациях. Досье должно включать следующую информацию (если это применимо):
а) (а) наименование продукции;
б) (b) номер серии;
в) (с) ссылку на идентификационный номер емкости (цистерны), в которой серия разрешена к реализации;
г) (d) дату и время операции по наполнению;
д) (е) персонал, выполнивший наполнение емкости (цистерны);
е) (f) информацию о емкости (цистерне), из которой производилось наполнение, информация о газе, использовавшемся для наполнения;
ж) (g) сведения обо всех существенных деталях наполнения;
з) (h) спецификацию на готовый лекарственный препарат и результаты контроля качества (включая ссылки на текущее состояние калибровки оборудования, использованного в ходе испытаний);
и) (i) подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
к) (j) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии с проставленными датой и подписью.
28. Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования к содержанию указанного досье, такие требования должны соблюдаться.
23. Требования к производству нерасфасованной продукции (балк-продукта)
Приложение 6. Производство медицинских газов
5.2 Производство нерасфасованной продукции (балк-продукта)
5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с проведением последующей очистки (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные средства.
5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям.
5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность.
5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат аттестации (испытаниям) в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами аттестации (испытаний).
5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.
5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть аттестованы.
5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.
5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.
5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.