* Класс A/B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии), и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице необходимо носить маску. Также необходимо носить простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела.
8. Запрещен вход в уличной одежде в чистые зоны и комнаты, ведущие в зоны В,С.
9. Одежду для чистых помещений необходимо очищать в соответствии с инструкций.
Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять каждую смену.
9. Требования к помещениям асептического производства
* Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным кол-вом выступающих частей. Должны быть непроницаемы для жидкостей и легкодоступны для мытья и обработки дезинфицирующими средствами
* Не должно быть деревянных поверхностей
* Стыки между стенами и потолком должны быть закругленной формы
* Подвесные потолки и фильтры должны быть герметизированы
* Между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства
* Вход персонала в чистые помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы
. Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом
* Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10 - 15 Па
* Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, в т.ч.патогенных, высокотоксичных, радиоактивных ит.д.
* Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны.
* Необходимо подтвердить, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта,
Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции
* Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной между ними необходимо установить датчики перепада давления.
10. Требования к оборудованию асептического производства
(56) Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую класса A или B от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера
(57) Оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания рекомендуется проектировать т.o., чтобы работы с оборудованием, его ТО и ремонт можно было проводить снаружи
(58) Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и (или) простерилизована
(59) Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества.
Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов,
(60) Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию, а на их повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано разрешение лицом, имеющим соответствующие полномочия.
11. Требования к технологическому процессу асептического производства
Приложение N 1 к Правилам надлежащей производственной полномочи
XIII. Технологический процесс (сокр.)
71. На всех стадиях производства необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.
72. Производство ЛС микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других ЛС, не допускается.
73. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами).
74. Моделирование процесса должно точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии.
75. Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов.
Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.
76. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом подлежат применению следующие нормы:
а) если наполняли менее 5000 единиц продукции, не должно быть ни одной контаминированной единицы;
б) если наполняли от 5000 до 10000 единиц продукции, то: 1 контаминированная единица - расследования причин и повторной фасовки питательных сред; 2 контаминированные единицы - проводится расследование причин и повторная валидация;
в) если наполняли свыше 10000 единиц, то: 1 контаминированная единица - для расследования причин; 2 контаминированные единицы - проводится расследование причин и повторная валидация.
77. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, что должно быть расследовано. (значительной микробной контаминации - рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний )
78. Необходимо обеспечить условия, при которых любая валидация не создает риск для технологических процессов.
79. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и в необходимых случаях на эндотоксины (документирование резульиспытани
80. В чистых зонах деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение должно быть размеренным и контролируемым. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими (с учетом свойств используемой одежды).
81. Микробная контаминация исходного сырья и материалов должна быть минимальной. (Спецификации -требования к микробиологической чистоте)
82. Минимум наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волоодежд
83. Необходимо принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами.
84. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними необходимо обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.
85. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.
86. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным (вид продукции - максимально допустимое время-учет состава порядка хранения).
87. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. (рабочие границы контаминации перед стерилизацией) (Уровень микробной контаминации - для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой финишной стерилизации) (При необходимости должен осуществляться контроль уровня эндотоксинов)
88. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
89. Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при валидации (регулярно повторять в соответствии с планом, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании).
12. требования к процессу стерилизации асептического производства
Стерилизация - процесс умерщвления на изделиях или в изделиях или удаление из объекта микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития, включая споры (термические и химические методы и средства).
Помещения асептического блока должны размещаться в изолированном отсеке и исключать перекрещивание "чистых" и "грязных" потоков. Асептический блок должен иметь отдельный вход или отделяться от других помещений производства шлюзами.
Для дезинфекции воздуха и различных поверхностей в асептических помещениях устанавливают бактерицидные лампы (стационарные и передвижные облучатели) с открытыми или экранированными лампами.
Уборку помещений асептического блока (полов и оборудования) проводят не реже одного раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств. Один раз в неделю проводят генеральную уборку, по возможности с освобождением от оборудования.
Необходимо строго соблюдать последовательность стадий при уборке асептического блока. Начинать следует с асептической. Вначале моют стены и двери от потолка к полу. Движения должны быть плавными, обязательно сверху вниз. Затем моют и дезинфицируют стационарное оборудование и, в последнюю очередь, полы. Все оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, предварительно обрабатывают дезинфицирующим раствором. Для уборки и дезинфекции поверхностей рекомендуются поролоновые губки, салфетки с заделанными краями из неволокнистых материалов. Для протирки полов можно использовать тряпки с заделанными краями из суровых тканей.
13. Требования к термической стерилизации асептического производства
Каждыи? цикл должен быть записан в виде диаграммы в координатах «время-температура» в достаточно большом масштабе или быть зарегистрирован с необходимой точностью с применением другого оборудования. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, должно быть определено во время валидации и проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.
Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять проведение физических измерении?. Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимои? температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемои? загрузки.
После завершения высокотемпературнои? фазы цикла должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованнои? загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукциеи?, должны быть простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.
14. Стерилизация паром (влажное тепло)
При стерилизации влажным теплом или паром необходимо контролировать температуру и давление. Средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устрои?ств. Автоматические системы управления и контроля должны гарантировать соответствие требованиям к критическому процессу (пройти валидацию). Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться и находиться под надзором оператора. Показания независимого датчика температуры необходимо постоянно сверять с данными диаграммы. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этои? точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, необходимо регулярно проводить проверки камеры на герметичность.
Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающии? воздух и пар, но предотвращающии? повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частеи? загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.
Должен использоваться пар надлежащего качества, не содержащии? такого количества примесеи?, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.
Сухожаровая стерилизация. (Сухое тепло)
При сухожаровои? стерилизации должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любои? поступающии? внутрь воздух должен проходить через НЕРА-фильтр. Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то необходимо проводить проверку на наличие эндотоксинов.