Общие закономерности формирования аллергических реакций А л л е р г и я — состояние измененной реактивности организма в
виде повышения чувствительности его к повторным воздействиям аллергенов, в основе чего лежат иммунологические механизмы. Аллерген представляет собой вещество антигенной или гаптенной природы, способное сенсибилизировать организм и вызвать аллергию.
В формировании любой аллергической реакции выделяют 3 стадии (А.Д. Адо).
1-я - иммунологическая стадия, основу которой составляют иммунологические сдвиги и взаимодействие аллергена с материальным субстратом сенсибилизации (антителами и Т-лимфоцитами).
2-я - патохимическая стадия возникает в результате повреждения клеток комплексом аллерген — антитело или аллерген — Т- лимфоцит. Сопровождается нарушением активности ферментных систем и образованием медиаторов аллергии.
3-я - патофизиологическая стадия включает нарушения спе-
цифических функций органов и систем под влиянием медиаторов аллергии или в результате прямого воздействия на клетки комплекса аллерген — антитело.
Развитие аллергических реакций невозможно без наличия двух важнейших условий: сенсибилизации организма и повторности воздействия на него аллергена.
Иммунологическая стадия
Иммунологическая стадия аллергических реакций включает развитие сенсибилизации и взаимодействие аллергена с материальным субстратом, обеспечивающим сенсибилизацию (т.е. с антителами и сенсибилизированными Т-лимфоцитами).
С е н с и б и л и з а ц и я — это процесс формирования повышенной чувствительности, в основе которого лежат иммунологические механизмы. Вещества, вызывающие сенсибилизацию, как указано выше, получили название аллергенов. Время между проникновением в организм аллергена и возникновением к нему повышенной чувствительности носит название периода сенсибилизации.
Различают активную и пассивную сенсибилизацию. Для активной сенсибилизации необходимо внедрение в организм аллергена, при пассивной сенсибилизации переносят в интактный организм материальный субстрат сенсибилизации (антитела или сенсибилизированные лимфоциты), образованный активно в другом организме.
Количество аллергенов в окружающей человека среде необычайно велико, что затрудняет создание рациональной классификации. В настоящее время описано около 20 тысяч аллергенов и все они подразделяются на экзогенные, попадающие в организм из внешней среды, и эндогенные, возникающие в самом организме — аутоаллергены.
Экзоаллергены разделяют на аллергены неинфекционного и инфекционного происхождения. Среди аллергенов неинфекционного происхождения выделяют бытовые (домашняя пыль, синтетические изделия, клещи рода Dermatophagoides, тараканы, 80% больных бронхиальной астмой страдают повышенной чувствительностью к бытовым аллергенам, косметические средства), эпидермальные (волосы, перхоть,
91
шерсть животных), инсектные аллергены, лекарственные (антибиотики, сульфаниламиды, барбитураты, иодиды, хлорамин и др.) и простые химические вещества.
Очень часто сенсибилизация вызывается пыльцой цветов, трав, деревьев, а также пищевыми продуктами (белками и желтками яиц, рыбой, цитрусовыми, шоколадом, мясом, овощами, орехами, мукой).
Широкое распространение искусственного вскармливания, раннее введение питательных смесей, приготовленных из коровьего молока, ведут к увеличению числа случаев сенсибилизации к пищевым аллергенам. Доказано, что практически любой пищевой продукт может стать аллергеном и вызывать состояние сенсибилизации. Наиболее часто встречается сенсибилизация к коровьему молоку, а по данным Gerord, 7,5 % детей, находившихся на искусственном вскармливании, имеют аллергию к коровьему молоку. По сведениям Т.С Соколовой, пищевая аллергия выявляется у 40 % детей первых лет жизни с аллергическими заболеваниями. У взрослых 36 % всех больных с аллергией имеют повышенную чувствительность к пищевым веществам. Клинические наблюдения показывают уменьшение пищевой аллергии у детей с возрастом, что объясняется созреванием ферментативных функций желу- дочно-кишечного тракта, нейроэндокринных и иммунологических систем организма.
К аллергенам инфекционного происхождения относят бактерии, вирусы, грибки, их споры, гельминты. Уже этот неполный перечень аллергенов свидетельствует об огромном количестве их в окружающей человека среде. В настоящее время описано около 5 тысяч аллергенов. Если аллерген имеет белковую природу, его называют полным аллергеном. Простые химические соединения (гаптены) приобретают аллергенные свойства только после образования комплекса с тканевыми или сывороточными белками.
У детей выявлена определенная последовательность в развитии сенсибилизации к экзогенным аллергенам. Наиболее рано, на 6—7 месяце жизни, выявляется сенсибилизация к пищевым аллергенам. К 2—3 годам появляется сенсибилизация к домашней пыли и пыльце трав, достигающая высокого уровня к 4—5 годам. Сенсибилизация к пищевым аллергенам в это время несколько уменьшается.
Важное значение в развитии сенсибилизации принадлежит аутоаллергенам. Основоположником учения об аутоаллергии является И.И. Мечников, который разработал концепцию об аутоцитотоксинах по отношению к сперматозоидам и эритроцитам, а его ученик В. Линдеман распространил учение о цитотоксинах на патологию почек. Аутоаллергические реакции, возникающие в результате повреждения различных органов и тканей комплексом аутоантиген + материальный субстрат сенсибилизации, получили название аутоагрессивных или аутоиммунных процессов. Аутоаллергическим реакциям придается большое значение в патогенезе многих заболеваний крови, нервной системы, внутренних органов, соединительной ткани.
Эндоаллергены (аутоаллергены), по классификации А.Д. Адо, подразделяют на естественные (первичные) и приобретенные (вторичные). Естественными эндоаллергенами являются компоненты собственных тканей, относящихся к «забарьерным органам» (мозг, хруста-
92
лик глаза, половые железы, щитовидная железа и др.); антигены забарьерных тканей не поступают в кровоток, а лимфоциты не могут проникнуть в эти ткани через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, гематофтальмический и др.), вследствие чего иммунологическая толерантность к указанным антигенам отсутствует. При повреждении либо повышении проницаемости гистогематических барьеров контакт данных антигенов с лимфоцитами становится возможным и возникает аутоаллергическая реакция.
Среди приобретенных эндоаллергенов выделяют два вида: неинфекционные и инфекционные. При этом аутоаллергические свойства приобретает измененная ткань организма, подвергающаяся денатурации под влиянием неинфекционного (ожог, холод, химическое и лучевое поражение) или инфекционного (микробы, токсины, вирусы) агента. Возможно образование комплексных аутоаллергенов (ткань + микроб, ткань + токсин).
Впоследние годы Р.В. Петровым внесено предложение пересмотреть приведенную классификацию эндоаллергенов, исключив из нее вторичные (приобретенные) аутоаллергены, т.е. антигенные компоненты собственных тканей, модифицированные (денатурированные) физическими, химическими или микробными воздействиями. С точки зрения Р.В. Петрова, модифицированный антиген следует рассматривать как новое, чужое для данного организма вещество, фактически представляющее собой экзогенный антиген, возникший на основе собственного белка. Однако модифицированные антигены могут обеспечить срыв естественной толерантности по отношению к немодифицированным собственным антигенам с развитием аутоиммунных реакций.
Приведенные новейшие представления, бесспорно, заслуживают внимания, нуждаются во всестороннем обсуждении и еще раз подчеркивают сложность вопроса о классификации аллергенов.
Вэксперименте для активной сенсибилизации может быть использован любой аллерген. Но чаще всего применяют белок сыворотки (лошадиной, бычьей) или же инфекционные аллергены (БЦЖ или туберкулезная палочка).
Аутоаллергические процессы в эксперименте моделируются путем сенсибилизации животных экстрактами органов, вводимых в чистом виде или в смеси с наполнителем Фреунда (состоящего из ланолина, вазелинового масла и туберкулезных микобактерий), а также иммунными сыворотками, содержащими специфические антитела к соответствующим органам: почкам, сердцу, мозгу и т.д.
Факторы, определяющие сенсибилизацию
Развитие сенсибилизации и степень ее выраженности зависят от многих факторов, среди которых следует отметить характер аллергена, его физическое состояние и дозу, пути внедрения в организм, принадлежность животного к определенному биологическому виду, состояние организма, в частности, его возрастные особенности, функциональную активность систем, регулирующих иммунологические реакции, наличие наследственного предрасположения к аллергии, особенности питания.
Сенсибилизацию могут вызывать минимальные дозы аллергена (например, десятые и тысячные доли миллилитра лошадиной сыво-
93
ротки), но достаточно выраженную сенсибилизацию создают оптимальные дозы, варьирующие в зависимости от вида животных. Так, морские свинки могут быть сенсибилизированы однократным подкожным введением 0,01 мл лошадиной сыворотки. Для кроликов необходимо введение той же сыворотки из расчета 2—2,5 мл на 1 кг веса животного. Сенсибилизацию собак лошадиной сывороткой осуществляют троекратно путем подкожных и внутривенных инъекций в течение 3 суток по 0,3 мл на 1 кг веса. Значительное превышение вводимых доз сыворотки в сравнении с оптимальными могут вызвать вместо сенсибилизации явления иммунологического паралича.
Крысы сравнительно слабо сенсибилизируются, но при увеличении аллергизирующего действия антигенов с помощью, например, наполнителя Фреунда сенсибилизация крыс формируется в достаточной степени хорошо.
Основные пути сенсибилизации человека — накожный, внутрикожный, подкожный, внутривенный, встречающийся при введении лекарственных веществ. Если аллерген находится в распыленном состоянии, сенсибилизация происходит через дыхательные пути. Возможна сенсибилизация через желудочно-кишечный тракт, что облегчается при повреждении эпителия, уменьшении активности пищеварительных ферментов, вследствие чего всасываются крупномолекулярные соединения с антигенными свойствами. Этим, вероятно, объясняется повышенная чувствительность детей к яичному белку, молоку и другим пищевым продуктам. Возможна внутриутробная сенсибилизация плода через плаценту или околоплодную жидкость от сенсибилизированной матери.
По данным А.Д. Адо и его сотрудников, аллергические проявления развиваются в наибольшей степени в том органе, через который внедряется аллерген.
Значение возрастного фактора демонстрируется низкой аллергической реактивностью у пожилых людей (после 70—80 лет) и детей первого года жизни (за исключением сенсибилизации к пищевым аллергенам), что объясняется в первом случае инволюцией, во втором
— незрелостью иммунной системы.
Выраженность сенсибилизации зависит также от времени, прошедшего от момента воздействия аллергена, вызывающего этот процесс. Считают, что максимальная степень сенсибилизации регистрируется через 2—3 недели, а ее интенсивность позже постепенно снижается.
У собак длительность белковой сенсибилизации составляет в среднем 50—60 дней; по данным А.Д. Адо, она сохраняется до одного года и даже более. В наиболее яркой форме состояние сенсибилизации у морских свинок продолжается 2—3 месяца, а у кроликов — 8—9 месяцев. У человека сенсибилизация сохраняется в течение всей жизни, хотя
еевыраженность со временем уменьшается.
Внастоящее время можно считать установленным наличие наследственного предрасположения к аллергии. По данным А.Д. Адо, 50 % лиц, страдающих аллергическими заболеваниями, имеют родственников с различными формами аллергии; в целом 6—12 % населения страдает аллергическими болезнями семейного типа. У человека гены, определяющие предрасположение к аллергии, локализуются в генетической системе, обозначаемой комплексом HLA. Установлена связь между наличием
94
определенных генов системы HLA и развитием коллагенозов, включая системную красную волчанку и ревматоидный артрит. Аллергическая конституция наследуется нередко по доминантному типу с высокой пенетрантностью. Механизмы предрасположения к развитию аллергии могут быть связаны с наследственно обусловленными особенностями:
а) иммунного ответа, в частности, избыточным образованием иммуноглобулинов класса Е (IqE);
б) состояния слизистых оболочек дыхательных путей, желудочнокишечного тракта и других барьерных структур организма, через которые антигены могут внедряться в организм;
в) интенсивности высвобождения и инактивации медиаторов аллергии, реактивности клеток по отношению к ним;
г) регуляции иммунного ответа, в частности, со стороны нейрогуморальных систем.
Не исключена возможность наличия других механизмов предрасположения к аллергии, реализующихся как непосредственно через гены системы HLA, так и через конституционально обусловленные особенности функций организма, с которыми связан патогенез определенного заболевания.
Из числа систем, регулирующих интенсивность иммунного ответа и развитие аллергических процессов, особая роль принадлежит системе гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Хорошо известно, что глюкокортикоидные гормоны стимулируют катаболизм и тормозят анаболизм белка в лимфоидной ткани, что приводит к ее инволюции, развитию лимфопении и угнетению иммунных реакций, лежащих в основе аллергии. Это свойство глюкокортикоидов широко используется в клинике для профилактики и лечения аллергических заболеваний.
Моделирование сенсибилизации у экспериментальных животных
Введение экспериментальным животным любого из вышеназванных аллергенов способно изменить его чувствительность и обеспечить формирование сенсибилизации. Но экспериментаторы предпочитают использовать наиболее простые и надежные методы сенсибилизации. Чаще всего в качестве аллергена применяется чужеродный белок (лошадиная и бычья сыворотки, яичный белок). Введение вышеназванных аллергенов обеспечивает формирование гиперчувствительности немедленного типа. Для моделирования гиперчувствительности замедленного типа используется заражение экспериментальных животных микобактериями туберкулеза и введение БЦЖ. Для моделирования аутоаллергических процессов экспериментальным животным вводят экстракты органов (сердца, почек, мозга) в чистом виде или же в смеси с наполнителем Фреунда. Именно таким образом осуществляют моделирование поражений сердца, мозга, почек и других органов.
Материальный субстрат сенсибилизации
В формировании сенсибилизации принимают участие В- и Т- системы иммунитета. В результате активации В-системы иммунитета происходит образование аллергических антител, т.е. иммуноглобулинов различных классов. Аллергические антитела подразделяются на фиксированные и свободные. Считают, что иммуноглобулины Е, G, М участ-
95