1. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
ВВ – это дополнительные вещества органической или неорганической природы, используемые для изготовления ЛФ с целью её стабилизации или придания особых технологических и органолептических свойств.
На протяжении всей истории фармации ВВ рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях,
выполняющие роль формообразователей. Их вводили к ЛВ с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве ЛП использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества ВВ на биологическую активность ЛВ.
Выбор ВВ должен осуществляться с учетом их влияния на стабильность и на биофармацевтические характеристики готового препарата. При разработке новых ЛФ проводят подбор ВВ индивидуально для каждого препарата с учетом возможного их влияния на физико-химические свойства ЛВ и на их терапевтическую эффективность. В результате взаимодействия ЛВ и ВВ на стадии приготовления и в процессе хранения могут образовываться токсические соединения и снижаться терапевтическая эффективность ЛП.
ВВ определяют не только вид и характеристики ЛФ, но и интенсивность высвобождения ЛВ из соответствующей ЛФ, а также динамику поступления ЛП в организм больного человека.
При использовании ВВ можно регулировать фармакодинамику ЛВ
(совокупность эффектов, вызываемых ЛВ) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации ЛВ в органах и тканях). Правильным подбором ВВ можно локализовать действие ЛП.
ВВ обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия ЛВ под влиянием различных причин и сочетаний
6
(комплексообразование, адсорбция, молекулярные реакции), в результате этого изменяется скорость и полнота всасывания ЛВ.
Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «ЛВ – ВВ» с
образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл,
макромолекул ВМС. Образующиеся соединения могут быть прочными
(ковалентная связь), легко разрушаться (ван-дер-ваальсовые, водородные связи), усиливать или ослаблять фармакологическое действие ЛВ.
ВВ могут свести к минимуму терапевтическое действие ЛВ усилить его до токсического проявления или изменить. Например, стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев,
изготовленных на масле какао. Добавление ПАВ (твин-80) обеспечивает противотуберкулезное действие антибиотика и в течение 4 часов.
ВВ могут образовывать соединения, которые характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (ПВП с преднизолоном; сорбит с салициловой кислотой).
Избирательная резорбция также является причиной изменения биологической активности ЛВ. Биологические мембраны, через которые идет процесс всасывания ЛВ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, с помощью которого осуществляется резорбция ЛВ. Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: временем приема ЛП (до еды или после еды), видом пищи, количеством и характером запиваемой жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых,
химическими и физико-химическими свойствами ЛВ.
В ряде случаев ВВ становятся действующими веществами, а активные ингредиенты – ВВ. Так, маннит выполняет роль наполнителя в таблетках, а в жидких ЛФ действует как слабительное.
Необоснованное применение ВВ может привести к снижению, усилению,
изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия ЛВ.
Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает
7
действие тестостерона. Твин-80 ускоряет абсорбцию витаминов А, D, E и
ацетилсалициловой кислоты. Полиэтиленоксид резко замедляет абсорбцию фенобарбитала и увеличивает всасывание левомицетина в десятки раз.
ВВ могут уменьшать терапевтическое действие, механически преграждая путь к резорбции ЛВ. Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ ЛВ к тканям. Замена вазелина на ПЭГ в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20 раз повысить ее антимикробное действие.
Правильный выбор ВВ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта. При выборе ВВ учитываются их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, главная роль ВВ сводится к модификации фармакокинетики ЛВ и только затем к формообразованию.
2. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ
ВЕЩЕСТВАМ
Производство ЛП осуществляется в соответствии с правилами надлежащей фармацевтической практики (GMP) в соответствии с приказом Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики».
ВВ должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документации. ГФ ХIII издания в качестве ВВ включены: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (не более 0,5%), спирты этиловый, бензиловый. Содержание ВВ в производстве таблеток в соответствии с ГФ ХIII не должно превышать указанных норм: стеариновой кислоты,
кальция и магния стеарата не более 1%, талька – не более 3%, аэросила – не более 10% от массы таблетки.
8
ВВ являются обязательными ингредиентами большинства ЛП. При применении ЛФ ВВ вступают в контакт с органами и тканями человека,
поэтому к ним предъявляются определенные требования:
соответствовать медицинскому назначению ЛП, т.е. обеспечивать проявление фармакологического действия ЛП с учетом его фармакокинетики;
должны соответствовать по формообразующим свойствам изготовленной ЛФ, т.е. придавать ей структурно-механические, физико-химические свойства,
обеспечивать требуемую биологическую доступность ЛП;
отсутствие химического, физико-химического взаимодействия с ЛВ,
упаковочными, укупорочными средствами, материалом технологического оборудования в процессе изготовления ЛП и при хранении;
соответствие степени микробиологической чистоты ЛП;
возможность подвергаться стерилизации;
не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства ЛП;
быть стабильными, экономичными, по возможности производиться отечественной промышленностью.
3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Номенклатура ВВ, используемых в технологии ЛФ, многочисленна,
поэтому для систематизации и облегчения их дальнейшего изучения и правильного подбора введена их классификация.
Все ВВ классифицируют:
–по происхождению;
–по химической структуре;
–в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ.
9
По происхождению ВВ классифицируются на природные,
полусинтетические и синтетические. Природные делятся на органические и неорганические.
К органическим относятся: углеводы, белки, жиры, к неорганическим – бентониты, тальк, аэросил.
Преимуществом природных ВВ является их высокая биологическая и фармакологическая индифферентность. Удельный вес, используемых в производстве ЛФ, природных ВВ составляет около 60% от всей номенклатуры ВВ. Недостаток природных ВВ – их невысокая стабильность в результате микробной контаминации.
Ксинтетическим ВВ относятся: модифицированные крахмалы,
полиакрилаты, ПВП, ПЭГ. ВВ по химической структуре классифицируются на мономеры и полимеры.
В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ ВВ классифицируются на формообразующие,
стабилизирующие, пролонгирующие, корригирующие, солюбилизирующие.
В настоящее время природные ВВ используются в качестве формообразователей, связующих, пролонгаторов, корригентов вкуса ЛФ.
3.1. Природные вспомогательные вещества
Крахмал (Amylum) – смесь полисахаридов, состоящих из полимеров
D-глюкозы 80-90% и 20-10% воды. Крахмал состоит из 2 фракций: амилозы и амилопектина. Гелеобразование крахмалов определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель; чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры.
Цепи амилозы имеют тенденцию сворачиваться в спирали. Это обстоятельство способствует образованию соединений включения жиров и ароматизаторов в структуру полисахаридов.
10