3.2. Полусинтетические вспомогательные вещества
Полусинтетические ВВ получают путем химической модификации молекул природных веществ. Полусинтетические вещества находят широкое применение в технологии ЛФ. При получении полусинтетических ВВ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ, из которых они получены.
Преимущества полусинтетических ВВ перед природными:
–возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных с точки зрения биофармации;
–полусинтетические ВВ не являются субстратом для роста микроорганизмов, поэтому ЛП, изготовленные с их применением, менее подвержены микробной контаминации.
Полусинтетическим ВВ присущи следующие недостатки:
–необходимость дополнительных исследований безопасности и безвредности;
–сравнительно высокая цена.
Метилцеллюлоза – сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее техническое значение имеет водорастворимая МЦ. Водные растворы МЦ обла-
дают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью.
В технологии ЛП широко используют натриевую соль КМЦ, ОПМЦ,
ацетилцеллюлозу и другие производные МЦ.
В технологии ЛФ применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов;
в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель (3-8%).
Карбоксиметилцеллюлоза – сложный эфир целлюлозы. Наибольшее практическое значение имеет натриевая соль КМЦ.
Натрий-КМЦ в концентрациях (0,5-2%) применяют в качестве пролонгатора действия ЛВ в глазных каплях и инъекционных растворах;
стабилизаторов и формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%); связующего
16
вещества при изготовлении таблеток. Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами.
Модифицированные крахмалы получают путем модификации крахмала несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-
химических свойств.
При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин,
полидекстрин, мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты так,
что цепи образуют петлю. Циклодекстрины – вещества, используемые в качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов.
Крахмалы предварительно клейстеризуют путем высокотемпературной экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации или получают окисленный крахмал в реакции с натрием гипохлоритом с образованием прозрачных и маловязких растворов. Карбоксиметилированный крахмал менее склонен к разрушению при высокой температуре и бактериями.
Карбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и рас-
творимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта таблетированных ЛФ.
Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к повторной кристаллизации, что важно для увеличения срока годности фармацевтических гелей.
3.3. Синтетические вспомогательные вещества
Синтетические ВВ отличаются тем, что их молекулы получены синтетическим путем. К синтетическим ВВ относятся: ПВС, ПВП, ПАА, ПЭО.
Поливинол (Polyvinolum) – полимер винилацетата. ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. ПВС различают по молекулярной массе: олигомеры (4000-10000);
17
низкомолекулярные (10000-45000); среднемолекулярные (45 000-150000);
высокомолекулярные (150000-500000).
В технологии изготовления ЛФ 1,4-2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; связующего компонента для таблетирования; 10% раствор – в качестве мазевых основ и глазных пленок.
Поливинилпирролидон (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N-винилпирролидона. ПВП получают полимеризацией мономера винилпирролидона. ПВП растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витамины, антибиотики, йод).
ПВП используется в медицине и фармацевтической технологии как ста-
билизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, связующее вещество и дезинтегратор для таблеток. Он также входит в состав плаз-
мозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.
Полиакриламид (Polyacrilamidum) – полимер белого цвета, без запаха,
растворим в воде, глицерине. Водные растворы ПАА являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер,
широко используемый для создания лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы.
Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами. 1% растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель, таблетированных ЛФ гормонов, ферментных препаратов,
кардиотоников. ПАА перспективен для создания новых ЛФ. Эфиры полиакрилатов являются основой для создания суспензионных покрытий таблеток, резистентных к действию желудочного сока.
18
Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxydum), или полиэтиленгликоли,
получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.
Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (М.м. 400-4000).
ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость,
ПЭО-1500 – воски (температура плавления – 35-41°С), ПЭО-4000 – твердое вещество белого цвета (температура плавления – 53-61°С).
ПЭО хорошо растворяются в воде, спирте этиловом; не смешиваются с углеводородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении. ПЭО малотоксичны, что обусловливает широкое их применение в фармацевтической практике – при изготовлении мазей, эмульсий, суспензий и других ЛФ. Основы для мазей чаше всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Недостаток ПЭО – высушивающее действие на слизистые оболочки.
Спены (Spans) – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами:
–спен-20 – эфир лауриновой кислоты;
–спен-40 – эфир пальмитиновой кислоты;
–спен-60 – эфир стеариновой кислоты;
–спен-80 – эфир олеиновой кислоты.
Спены являются липофильно-гидрофильными соединениями,
растворимы в маслах, в спирте этиловом образуют эмульсии типа вода/масло,
совместимы со многими ЛВ.
Твины (Twins) – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и
высших жирных кислот.
Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических
19
растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80,
представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.
Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде,
маслах растительных и минеральных. Является хорошим эмульгатором с высоким значением ГЛБ (15-16), поэтому применяется как солюбилизатор,
эмульгатор и стабилизатор для стабилизации эмульсий и суспензий.
Силиконы – неорганические полимеры. Основа силиконов – цепь чередующихся атомов кислорода и кремния. Каждый силикон имеет 3 группы,
свободные для органических заместителей – метильную (полиметилсилоксан),
метильную и фенильную (полиметилфенилсилоксан), фенильную
(полидифенилсилоксан), которые используются для производства изделий медицинского назначения.
Силиконы используются в фармацевтической химии для иммобилизации химических молекул, что делает их нерастворимыми в воде. Это свойство силиконов используется для иммобилизации (пролонгирования действия)
ферментов, создания биокатализаторов для синтеза ампициллина, всех цефалоспориновых антибиотиков, гормонов. Силиконы служат основой ЛП для выведения холестерина из организма, иммобилизации ряда про-
тивоопухолевых препаратов, простагландинов.
Силиконовые эластомеры применяются в производстве: трубок,
катетеров, сердечных клапанов, поршней шприцев, катетеров, искусственных вен, смазки для суставов, контактных линз, дыхательного оборудования.
Силиконы используются в технологии твердых ЛФ (порошки, пилюли,
таблетки), основ для мазей, суппозиториев. Широкое применение получили полиорганосилоксановые жидкости, которые используются для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей.
3.4.Технологическая классификация вспомогательных веществ
Вфармацевтической технологии, в зависимости от влияния на физико-
химические характеристики и фармакокинетику ЛФ, выделяют 5 классов ВВ:
20