Первое поколение наноносителей. При внутривенном введении наноносители, быстро удалялись из кровяного русла путем их захвата РЭС, вне зависимости от их состава и морфологических особенностей. Накопление наноносителей осуществлялось в печени, селезенке, клетках костного мозга.
Основная роль в процессе их накопления и метаболизирования принадлежала печени, что поэтому ЛФ на основе данных наносистем использовались для терапии новообразований печени. Показана возможность лечения с использованием наносомальных систем внутриклеточных инфекций,
резистентных к ряду антибиотиков.
Второе поколение наноносителей. Применение «первого поколения» наноносителей, ограничено за счет быстрой элиминации из кровяного русла,
вследствие распознавания мононуклеарной фагоцитарной системой.
Дальнейшие исследования в данной области были направлены на создание так называемых «невидимых» наноносителей, способных избежать захвата РЭС.
Разработаны наносомальные системы, покрытые полиэтиленгликолем, которые увеличивают период полувыведения до нескольких часов.
Методы получения наносомальных систем:
адсорбция сополимера полиоксипропилена, полиоксиэтилена на поверхность уже готовых наноносителей;
химический синтез наноносителя путем сополимерации
гидрофильного полиэтиленгликоля и гидрофобного биодеградируемого полимера (полицианоакрилат, полиэфир).
Для большинства ЛВ характерна низкая проходимости через ГЭБ,
поэтому особый интерес представляют исследования, направленные на осуществление транспортировки соединений в центральной нервной системе.
Процесс переноса соединений удалось индуцировать при помощи покрытия наноносителей полисорбатом 80. Данный технологический прием позволяет транспортировать через ГЭБ такие ЛВ, как даларгин, лоперамид, тубокурарин,
доксорубицин.
41
Третье поколение наноносителей. Основное направление развития – направленное изменение структуры поверхности наноносителя с целью придания ряда свойств и параметров при помощи молекул-мишеней к биологическим рецепторам. В качестве молекул используют: антитела,
пептиды, олигосахариды, гормоны, витамины.
Наноносители используются для перорального, инъекционного введения
(внутривенного и внутримышечного), ингаляционного, интраокулярного и трансдермального введения. Широко применяются наноносители в косметике.
Нанокапсулы представляют собой полые сферические контейнеры с толщиной стенки 10-30 нм, содержащие жидкую среду, в которой растворено ЛВ. Высвобождение ЛВ из нанокапсулы происходит за счет их диффузии через стенку или разрыва капсулы. Скорость высвобождения регулируется дизайном нанокапсул и способом их получения. Нанокапсулы используют для труднорастворимых ЛВ, для них характерна высокая биодоступность и низкая токсичность.
Липосомы – это сферические везикулы, имеющие один или несколько липидных бислоёв. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов.
Они нетоксичны, биодергадируемы, при определенных условиях могут поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной,
что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого. ЛВ, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях. Липосомы используются для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли и очаги воспаления. В
настоящее время фармацевтический рынок представлен такими липосомальными противораковыми препаратами: доксорубицин, винкристин,
третиноин. Липосомы выступают в роли наноносителей для генетического материала в генной терапии.
Липосомы быстро захватываются РЭС, это происходит в результате их взаимодействия с белками плазмы крови. Поэтому поверхность липосом
42
модифицируют полимерами с гибкой гидрофильной цепью. Для этого используются специальные модифицированные липиды, например,
фосфатидилэтаноламин, конъюгированный с ПЭГ.
Основной недостаток липосом как ЛФ – небольшая стабильность при хранении. Этого недостатка лишены полимерные наночастицы, которые состоят из менее безопасного материала, чем фосфолипиды.
Полимерные липосомы представляют собой лиотропные жидкие кристаллы, состоящие из амфифильных бислоев. Они образуются при диспергировании в водной среде мембран животных клеток и липидов. В
зависимости от размера и числа бислоев липосомы делятся на три класса:
мультиламеллярные везикулы; малые моноламеллярные везикулы, диаметром менее 100 нм; большие моноламеллярные везикулы, диаметром более 100 нм.
Мембрана полимерных липосом состоит из фосфолипидов растительного и животного происхождения (подсолнечное масло, соя, яичный желток), а
также из керамидов, холестерола, жирных кислот, синтетических ПАВ. Для того чтобы получить полимерные аналоги биологических мембран и полимерные липосомы в гидрофильную или гидрофобную часть фосфолипидов вводят группы, способные полимеризоваться. Полимерные липосомы могут быть получены поликонденсацией эфиров длинноцепочечных аминокислот.
Недостатком нанокапсул является невозможность контролируемого высвобождения ЛВ.
Наночастицы – являются перспективной ЛФ для достижения контролируемых параметров высвобождения вследствие снижения подвижности ЛВ за счет твердой структуры матрицы. Это монолитные,
сферические образования, содержащие ЛВ или по всей массе наночастицы или на ее поверхности. Выделение ЛВ из наночастицы происходит постепенно с контролируемой скоростью с поверхности или со всей массы наночастицы в результате ее распада или набухания.
В зависимости от морфологических особенностей используемого для синтеза наночастиц материала выделяют носители: нанокристаллы, состоящие
43
из ЛВ, подвергнутых измельчению; термически или химически модифицированный сывороточный альбумин; химически модифицированные полисахариды, полимеры и сополимеры (полиалкилцианоакрилаты).
Одними из современных методов получения нано- и микрочастиц является метод осаждения с применением сверхкритических растворителей,
использование которого позволяет значительно упростить технологический процесс.
Актуально применение нанокристаллов для анальгетиков, когда важно быстрое подавление боли. Например, дисперсия нанокристаллов напроксена через 20 мин дает в 3-5 раз большую концентрацию ЛВ в плазме по сравнению с обычной суспензией или таблетками и меньшую зависимость от содержимого желудка.
Инъекционное введение нанокристаллов дает более длительное удержание ЛВ в месте введения, позволяет контролировать их биораспределение в организме и избежать поглощения ЛВ фагоцитирующими клетками. Применение нанокристаллов в диагностике включает лимфографию,
ангиографию, диагностику печени и других органов посредством рентгеновского анализа, компьютерной томографии и магнитного резонансного исследования. Нанокристаллы часто включают в макрокапсулы, матричные таблетки и другие ЛФ.
Полимерные наноносители стабильны, образуют устойчивые формы в процессе синтеза и хранения. К полимерным носителям предъявляются требования:
полимеры должны обладать определенными физико-химическими свойствами – высокой чистотой, т.е. содержать минимальное количество различных примесей и примесей мономера. Необходимо использовать сополимеры на основе нетоксичных мономеров;
молекулярная масса полимера, определяет скорость выведения соответствующего ЛВ из кровотока и его попадание в определенные органы.
Даже инертный в биологическом отношении синтетический полимер может
44
вызвать нежелательные явления в организме, если его молекулярная масса
превосходит критическую величину;
молекулярно-массовое распределение. У природных полимеров все молекулы в образце имеют одинаковый размер. У синтетических полимеров в зависимости от способа их получения присутствуют макромолекулы разного размера, обладающего разной скоростью выведения из организма;
строение боковой цепи влияет на взаимодействие реагирующих веществ и эффективность получаемых ТС. При присоединении к носителям высокомолекулярных лигандов, расстояние между боковыми функциональными группами полимера-носителя и его основной цепью оказывает существенное влияние на биологическую доступность;
биосовместимость ЛВ. К основным требованиям, предъявляемым к биосовместимым полимерам относятся: полное выведение из организма за небольшой промежуток времени, химическая, фармакологическая индифферентность, отсутствие токсичности;
биодеградируемостъ. Так как основным путем разложения веществ в организме является их ферментативное расщепление, то необходимо введение в
основную или в боковые цепи полимера-носителя группировок, аналогичным природным субстратам соответствующих ферментов. При этом реакции разрушения полимера не должны сопровождаться выделением токсичных,
патогенных и антигенных продуктов.
Фармацевтические полимерные наноносители получают следующим способами: технология прямого растворения (диспергирование), диализ и
эмульсионный метод (нанопреципитация). Основными ингредиентами при
получении полимерных наночастиц являются ЛВ, полимер, эмульгатор, вода или органический растворитель. В зависимости от особенностей дальнейшего применения могут присутствовать такие ВВ, как осмотические агенты,
матричные системы для лиофилизации, буферные растворы.
При получении полимерных наноносителей методом прямого
растворения полимеры непосредственно растворяют в водной фазе при
45