определенный его участок. Защитная оболочка маскирует неприятный вкус и запах ЛВ. Предварительно проводят фармакологические и фармакокинетические исследования действия ЛВ на слизистые оболочки ЖКТ,
времени и места всасывания, с целью подбора оболочки.
В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия:
дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и
энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).
Недостатком дражированных покрытий является толщина, приводящая к утяжелению таблеток и удорожанию их транспортировки, длительность нанесения, неустойчивости к влаге. Таблетки с пленочным покрытием имеют тонкую оболочку, составляющую менее 10% от массы таблетки. Покрытия пленочные могут быть растворимыми в воде (растворы целлюлозы, ПЭГ,
желатина, гуммиарабика) и нерастворимыми в воде (АФЦ, ЭЦ).
Значительное развитие технологии производства таблеток с полимерными пленочными покрытиями связано с рядом их преимуществ:
–возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике;
–регулирование скорости адсорбции ЛВ;
–возможность вмещения в одной ЛФ несовместимых ЛВ;
–сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий;
–сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений;
–уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным;
–возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации производства и сокращение производственных площадей.
Проницаемость нерастворимых в воде пленок можно изменять, варьируя
толщину покрытия и используя порообразующие добавки (ПЭГ, ОПМЦ, КМЦ).
31
Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, ОПМЦ, натрий-КМЦ.
Покрытия, растворимые в кишечнике локализуют ЛВ в кишечнике,
пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют АФЦ, ЭЦ,
производные ПММА. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.
В настоящее время применяется более 50 наименований пленкообразователей. Некоторые пленкообразующие композиции выпускаются в виде готовых для применения растворов, включающих в оптимальных соотношениях пленкообразователь, пластификатор, краситель и растворитель, а
также полупродуктов в виде гранул (порошков).
4.5. Вспомогательные вещества в технологии ЛФ с
модифицированным высвобождением
ЛФ с модифицированным высвобождением – группа форм с измененным,
по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения ЛВ. В зависимости от степени управления процессом высвобождения они подразделяются на ЛФ с контролируемым высвобождением и пролонгированные.
Обе эти группы в зависимости от фармакокинетики могут подразделяться на ЛФ с периодическим, непрерывным, отсроченным высвобождением.
Пролонгированные ЛФ позволяют сократить частоту приема, курсовую дозу препарата и снизить частоту побочных эффектов. К ним предъявляются требования: концентрация ЛВ в организме должна быть оптимальной в течение определенного времени, а ее колебания по мере высвобождения ЛВ из препарата не должны быть значительными; ВВ должны полностью выводиться из организма или инактивироваться; способы пролонгирования должны быть технологически воспроизводимы.
32
Простейшими способами улучшения биодоступности ЛВ являются:
улучшение его растворения путем введения солюбилизирующих реагентов,
таких как растворимые полимеры.
Каркасные таблетки (таблетки с нерастворимым скелетом) в зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится в виде пористой массы. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия, из которых ЛВ высвобождаются путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит от содержания ферментов в окружающей среде, величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через ЖКТ.
Скорость высвобождения ЛВ, определяют факторы: природа ВВ,
растворимость ЛВ, соотношение ЛВ и ВВ, пористость таблетки, способ ее получения. ВВ, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме, называются пролонгаторами. ВВ для образования матриц подразделяют на гидрофильные,
гидрофобные, инертные и неорганические.
В качестве каркасообразующих веществ для получения инертных матриц используют различные нерастворимые в воде полимеры, среди которых широкое распространение получила ЭЦ.
К гидрофильным относят набухающие полимеры (гидроколлоиды)
производные целлюлозы: оксипропилцеллюлоза, оксиэтилпропилцеллюлоза,
оксиэтилметилцеллюлоза, МЦ, ОПМЦ.
Перспективной является технология получения каркасных таблеток с использованием твердых дисперсных систем, получение которых включает растворение ЛВ и полимера в соответствующем органическом растворителе с последующим его удалением. Существенным ограничением применения данной технологии является содержание остаточного органического растворителя.
Включением ЛВ в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а
медленно диспергируется с поверхности, получают таблетки спейстабс. С этой
33
целью применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина, или пасты из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.
Высокомолекулярные воски в смеси с ЛВ позволяют получать ядра таблеток с пролонгированным высвобождением ЛВ, которые не распадаются в ЖКТ, а
лишь медленно растворяются с поверхности. Таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ получили название – репетабс. Таблетки состоят из ядра, содержащего терапевтическую дозу ЛВ и покрытого оболочкой с ограниченной проницаемостью и наружного слоя с веществом, предназначенного для его быстрого высвобождения.
В многослойных таблетках слои ЛВ чередуются со слоями ВВ, которые препятствуют высвобождению ЛВ до своего разрушения под действием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры).
Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного действия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытия разной толщины или отличающиеся степенью разрушения под влиянием разных факторов ЖКТ. Например, для этой цели используются покрытия из жирных кислот с разной температурой плавления.
В технологии шипучей абсорбционной формы (EFVDAS) используется грануляция, что позволяет смешивать ЛВ (из саше) и жидкость для дозированного питья.
Действие систем высокой плотности основано па погружении ЛФ на дно желудка. Эти системы часто выполняются из стали или других тяжёлых материалов. Основными его недостатками являются зависимость времени пребывания от состояния желудка и необходимость применения крупных и тяжёлых систем для получения желаемого эффекта.
Мультипористая абсорбционная форма (MODAS) система немедленного высвобождения, покрытая неразрушаемым покрытием, высвобождающим ЛВ со временем. Твердодисперсная абсорбционная форма (SOLDAS) улучшает дисперсию частиц вещества, что увеличивает растворимость. Входящие в состав ПАВ увеличивают высвобождение в желудочном и кишечном соках.
34
Макропористые гидрогели синтезированы посредством полимеризации различных винилсодержащих мономеров при барботировании улекислого газа.
Их отличительным свойством является достижение более высокой степени и скорости набухания. Их недостатком является низкая механическая прочность и короткий период удерживания в желудке.
Магнитсодержащие таблетки, предотвращают вывод из желудка ЛВ посредством взаимодействия с мощным магнитом, приложенным к поверхности тела в области желудка.
Для получения ЛВ с новыми физическими, физико-химическими свойствами при сохранении фармакологического действия разработан новый класс соединений – соединения-включения. Они получены в результате молекулярной инкапсуляции молекулы одного вещества в полости, имеющейся в кристаллической решетке другого вещества. Соединения включения получают различными методами: диспергирования, осаждения, при использовании высоких давлений и лиофильной сушки. Применение соединений-включений в фармации является перспективным с целью солюбилизации, стабилизации, получения новых ЛФ, в том числе с контролируемым высвобождением, улучшения физических свойств,
предотвращения взаимодействия ЛВ со ВВ.
Микрокапсулирование – получение пленочной емкости микроскопических размеров, выполненной из природного или синтетического высокомолекулярного вещества и вмещающей в себя ЛВ в жидком или твердом состоянии. Это – одно из перспективных направлений современной фармацевтики. Толщину стенок микрокапсулы можно варьировать от нескольких десятков до тысяч нанометров.
Основные функции микрокапсулы сводятся к тому, чтобы предохранять ЛВ, от внешних воздействий и регулировать скорость его перехода в раствор и всасывания тканями организма. Микрокапсулы, обладая хорошей сыпучестью,
низкой гигроскопичностью, устойчивостью к воздействию желудочного сока,
35