быстрой растворимостью в кишечном соке, относятся к ЛФ направленного действия.
В качестве полимеров для микрокапсулирования используют только неактивные вещества, легко поддающиеся выведению из организма и не токсичные. Среди таких ВМС – желатин, гуммиарабик, производные целлюлозы, полисилоксановый каучук.
4.6. Терапевтические системы доставки лекарственных веществ
ЛФ с контролируемым высвобождением ЛВ с установленной скоростью заранее, через заданное время, в определенном месте, в соответствии с потребностью организма называют терапевтическими системами. Основными элементами ТС являются: ЛВ; элемент, контролирующий высвобождение ЛВ;
платформа, на которой размещена система; терапевтическая программа. ТС получают технологическими (физические, химические) и техническими
(инженерные) методами.
Классификация систем доставки ЛВ по избирательности и другим признакам представлена в приложении 1,2.
В зависимости от конструкции и механизма высвобождения различают ТС: физические (диффузионные, осмотические, гидростатические), химические
(иммобилизированные, химически модифицированные), биоинженерные. В
зависимости от места применения ТС выделяют: гастроинтестинальные
(пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные),
стоматологические.
Системы, прикрепляющиеся к слизистой оболочке представляют собой биоадгезивные системы, принцип удерживания которых базируется на способности прилипать и оставаться на поверхности слизистой оболочки желудка. Недостатком этих систем является прикрепление к частицам содержимого желудка, а также рН зависимость биоадгезивных материалов.
Пониженная кислотность желудочного сока может стать причиной значительного снижения адгезионных свойств системы и её эффективности.
36
Системы локальной абсорбции разработаны для протеинов и пептидов.
Сущность технологии заключается в использовании специфических лигандов,
которые позволяют провести абсорбцию на определенном участке поверхности клеток эпителия ЖКТ. Лиганды связаны с покрытыми микрочастицами протеиновых и пептидных ЛВ, что защищает их содержимое от разрушения в ЖКТ, прежде чем они будут доставлены к определенному участку.
Примеры систем локальной абсорбции:
– сферическая абсорбционная форма – микроинкапсулирование ЛВ в распадающихся со временем шариках для контролируемого высвобождения;
–программируемая абсорбционная форма – комбинация мультичастиц гидрофильной матрицы таблеток, что позволяет получать различное высвобождение;
–абсорбционная форма, защищающая кишечник – шарики с высокой плотностью, что минимизируют раздражение кишечника;
–нерастворимые системы абсорбции – улучшают биодоступность и контролируемое высвобождение ЛВ, обладающих малой растворимостью.
Разработаны вакцины per os, представляющие собой микронаночастицы определенного размера, содержащие антигены, диспергированные в биоразрушаемом полимере или полимеризованные липосомы, в которых антигены покрыты стабильной мембраной.
Широкое распространение получила пероральная ТС «OROS», в которой высвобождение ЛВ регулируется за счет действия осмотического давления.
Система разработана для нерастворимых ЛВ с оптимальными характеристиками – пульсирующее высвобождение, отложенный во времени эффект.
Система «OROS» представляет собой перфорированную покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из ядра и полупроницаемой мембраны с отверстием. Вода проникает через мембрану внутрь таблетки и растворяет ЛВ,
находящиеся в ядре. Раствор внутри мембраны насыщается и под действием осмотического давления выходит через отверстие мембраны. Важным
37
критерием является выбор полимера, используемого для изготовления мембраны, которая не только регулирует скорость высвобождения ЛВ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра.
Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность, быть без трещин, иметь устойчивость к действию желудочного сока. Для изготовления мембран используют ацетат целлюлозы, проницаемость регулируют с помощью пластификаторов. Размер отверстия мембраны составляет 250-300
мкм, для его получения используют лазерную технику. Например, ЛП системы
«OROS» содержащий 85 мг индометацина, скорость высвобождения которого из ЛФ составляет 10 мг/ч.
ТТС представляет собой удобную для применения на кожу форму содержащую ЛВ и ВВ. Принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления ЛВ через кожу. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения ЛВ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится ЛВ и от концентрации.
Основным условием постоянного поступления ЛВ в организм является регулируемая мембранной скорость их высвобождения. ТТС состоят из 4 слоев.
Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения ЛВ. Второй слой представляет резервуар, содержащий ЛВ. Затем следует мембрана, регулирующая скорость высвобождения ЛВ. Последний липкий слой содержит небольшое количество ЛВ, необходимое для немедленной адсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови. ТТС имеет круглую форму, предназначенную для накладывания за ухо, где расположен участок кожи, имеющий благоприятные условия для адсорбции ЛВ. ТТС «Transderm-Nitro» и «NitroDur» представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм. Наружный слой состоит из алюминизированного полиэфира,
который предохраняет ТТС от попадания влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой
38
силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинилацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком.
Для трансдермального применения используют ТТС:
–D-TRANS – пластырь, высвобождающий ЛВ через кожные покровы в кровеносное русло, полимерная мембрана контролирует высвобождение ЛВ;
–Е-TRANS – использует ионофорез для улучшения трансдермального высвобождения. Система состоит из адгезивного слоя, удерживающего ЛВ,
источника энергии и контролера для создания электрического импульса.
При пероральном введении многие белково-пептидные гормоны и ЛВ инактивируются ферментами ЖКТ. Применение мукоадгезивных полимеров обусловило прогресс технологии буккальных ЛФ. Мукоадгезия – способность объекта удерживаться на слизистых оболочках, что ведет к возрастанию концентрации ЛВ в месте аппликации и позволяет снижать общую вводимую дозу ЛВ. Для придания ЛФ мукоадгезивных свойств в состав ЛФ вводят:
карбомеры, природные смолы, камеди, ОПМЦ, карбопол, поликарбофил, и
натрий КМЦ.
Интраназальный способ введения ЛС в настоящее время становится все более распространенным. В отличие от инъекционного введения,
интраназальное применение ЛВ неинвазивное и не требует специального участия медицинского персонала. При этом из-за быстрого всасывания ЛВ в носовой полости скорость развития терапевтического эффекта при интраназальном введении оказывается сравнимой с инъекционным путем введения. Обычно системный эффект при интраназальном применении ЛВ развивается уже через 5-10 мин после их применения. Это удобный путь доставки в организм таких ЛВ, как: вакцины; препаратов для лечения остеопороза, мигрени, диабета (инсулин), несахарного диабета (десмопрессин);
иммунопрепаратов (Деринат); глюкокортикостероидов (Будесонид),
кромоглициевой кислоты (Интал).
39
В настоящее время для интраназального введения ЛВ используются специальные распылители-дозаторы, при этом одновременно решается вопрос дозировки ЛВ, так как при каждом нажатии высвобождается его строго определенное количество. ЛВ в распылителях находятся в виде растворов или суспензий с добавлением специальных ВВ, повышающих вязкость ЛФ для того,
чтобы замедлить эвакуацию ЛВ из носовой полости. В дозирующих аэрозолях ЛВ находятся под давлением, что препятствует бактериальной контаминации.
Низкая биодоступность ЛВ при интраназальном введении связана с функционированием 25 протеинов, входящих в состав слизистой оболочки полости носа и контролирующих транспорт всех молекулярных и клеточных объектов, проникающих через слизистую. Для увеличения интраназальной абсорбции препаратов разработаны нетоксичные субстанции, которые связываются с белками слизистой оболочки по принципу рецепторного взаимодействия и открывают транспортные каналы. Для повышения биодоступности интраназальных ЛФ разрабатываются новые рецептуры ЛФ и технические средства для интраназального введения.
4.7. Наноразмерные системы доставки лекарственных веществ
Повышение избирательности действия ЛВ является важнейшей задачей современной фармацевтической технологии. В связи с этим особую значимость приобретает поиск новых подходов к созданию ЛП направленного действия.
Одним из наиболее перспективных способов повышения эффективности ЛВ является создание систем доставки на основе наноносителей.
Углубленное изучение нанотехнологии началось с 1980-х годов, в период развития химии полимеров, позволивших осуществить синтез биодеградируемых и биосовместимых материалов.
Фармацевтические наноносители это коллоидные системы субмикронных размеров (меньше 1 мкм), состоящие из полимеров. Выделяют три поколения наноносителей.
40