Применение: в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме, для сужения зрачка при кератитах. В неврологической практике применяют при миастениях, прогрессивной мышечной дистрофии, двигательных и сенсорных нарушениях, связанных с полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психогенной импотенции. Показано применение в комплексной терапии последствий полиомиелита и детского церебрального паралича. При лечении болезни Альцгеймера отмечено положительное влияние на мнестические функции, в патогенезе которой отмечается сниженное содержание в коре мозга холинацетилтрансферазы - фермента участвующего в биосинтезе АХ. При атонии гладкой мускулатуры (кишечника, мочевого пузыря и пр.).
Побочное действие: усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорожные реакции Противопоказания:Эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, брадиаритмии, ЖКБ, МКБ
Особенности действия антихолинэстеразных веществ фосфор-органической структуры. Клиническое применение ФОС. Картина острого отравления антихолинестеразными веществами и меры помощи. Реактиваторы холинестеразы.
Обладают очень узким терапевтическим диапазоном, и поэтому могу проявлять сильное токсическое действие, связанное с гиперактивностью центральных и периферических холинергических систем. Применяют только местно качестве миотичского и антиглаукоматозного средства длительного действия.
Побочное действие: гиперактивность холинергических процессов, усиление саливации, бронхоспазм, спазм мышц кишечника и мочевого пузыря, брадикардия и нарушение структуры ритма сердца, судорожные реакции и пр. Фармакологическим антагонистом являются атропин и другие холинолитики.
Отравление ФОС: сужение зрачков, обильная саливация,бронхоспазм, закупорка бронхов секретом затруднение дыхания, обильная потливость, понижение АД, нарушение ритма сердца (брадиаритмии), фибриллярные подергивания мыщц и пр. при тяжелых формах отравления возможны судороги, кома и летальный исход. Меры помощи при отравлении ФОС: Для лечения отравлений ФОС и другими антиХЭ веществам холинолитические средства: атропин и производные лечение должно быть комплексным, и помимо названных средств необходимо направлять усилия на борьбу с угрожающими симптомами и использовать другие лекарственные средства: при психомоторном возбуждении показано назначение транквилизаторов (диазепам), нейролептиков (аминазин, этаперазин), средств для наркоза (Nа оксибутират). В сочетании с холинолитиками в комплексной терапии отравлений используют и специфические антагонисты ФОС - реактиваторы холинэстеразы
Реактиваторы холинэстеразы - В структуре присутствует оксимная группа: N - ОН - Дипироксим. - Изонитрозин - Диэтиксим - Аллоксим Механизм действия 1. фиксация аммониевой части молекулы реактиватора на анионном центре фермента 2. нуклеофильная атака оксимной группировки на фосфорилированном центре фермента 3. образование ковалентной связи оксима с фосфатной группировкой 4. отрыв остатка фосфорной кислоты от эстеразного центра фермента 5. вытеснение комплекса оксим-фосфат с анионного центра и восстановление функции рецептора
Являются сильными нуклеофильными реагентами, и действие их заключается в дефосфорилировании ингибированной холинэстеразы и восстановления ее активности. Связываясь с остатком ФОС, они вытесняют его из связи с ферментом. - Дипироксим, являющийся четвертичным амином, плохо проникает через ГЭБ, в комплексе с холинолитиками применяется при отравлении ФОС. Эффективен в сочетании с атропином при лечении язвенной болезни желудка и 12-п. кишки (подавляет секрецию HCL). На основании данных об угнетении при ИБС и инфаркте миокарда тканевой и плазменной холинэстеразы, применяют для купирования пароксизмальных нарушений ритма сердца. Применяют парентерально однократно или многократно.
Близким по структуре и фармакологической активности к дипироксиму является препарат аллоксим.
Изонитрозин и диэтиксим хорошо проникает в ЦНС. В комбинации с холинолитиками и другими реактиваторами ХЭ используются для лечения отравлений ФОС
Вещества м-холиноблокирующего действия. Атропин. Химическое строение. Фармакологические эффекты. Клиническое применение. Отравление атропином и атропинсодержащими растениями у детей. Меры помощи.
Антихолинергическими / холиноблокирующими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецептором. - Группа атропина (атропин, платифиллин, скополамин и т.д), - Полусинтетический (гоматропин), - Синтетические холиноблокаторы (метацин, спазмолитин, атровент, гастрозепин и пр.)
Атропин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых: красавка, белена, дурман и некоторые др... Представляет собой рацемическую смесь двух изомеров (L-гиосцимин - более активного и D-гиосцимин - менее активного) Фармакодинамика М холиноблокаторов Атропин взаимодействует с анионным пунктом М-холинорецептора. Связывание с эстеразным пунктом не происходит. Этому препятствует расстояние между атомом азота и сложноэфирной связью в молекуле атропина. Образование такого комплекса делает невозможным взаимодействие с таким рецептором ацетилхолина. Однако и в этом случае первой фазой взаимодействия атропина и рецептора является возбуждение мембраны Антагонизм между атропином и ацетилхолином является конкурентным и зависит от концентрации каждого вещества в области рецептора. Константа взаимодействия атропина с рецептором в 1000 раз больше, чем у ацетилхолина Антагонизм между атропином и ацетилхолином практически односторонний!
Кроме этого атропин может взаимодействовать с другими участками белковой молекулы мембраны, тем самым, перекрывая или “экранируя” рецептор или даже несколько рецепторов - Сердце - тахикардия из-за угнетения вагусного влияния на синусовый узел. Снижается АВ-проводимость. Коронарный кровоток усиливается. На АД не влияют, но но предупреждают гипотензивный эффект мускориноподобных веществ. В токсических дозах снижает АД за счет блокады симпатических ганглиев. Устраняет и предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых является блуждающий нерв - Расширяют бронхи, особенно при спазме, вызванного раздражением вагуса или введения холиномеметиков. Резко тормозится секреция бронхиальных желез. В больших дозах устраняет гистаминовый и анафилактический бронхоспазм.
- Тормозит секрецию пищеварительных желез. Снижается секреция слюны, что вызывает сухость полости рта, снижается секреция муцина и протеолитических ферментов железами желудка и тонкого кишечника. Тормозится продукция HCl в желудке. Практически не влияет на секрецию желчи.
-Выраженное и длительное падение тонуса гладкой мускулатуры желудка и кишечника. Снижается амплитуда и перистальтика ЖКТ. Умеренно понижается тонус желчевыводящих путей.
- Мускулатура матки, особенно шейка матки, мочевого пузыря и мочевыводящих путей расслабляется.
- Вызывает расширение зрачка (блокада М-ХР круговой мышцы радужки), паралич аккомодации и установления глаза на дальнюю точку видения, внутриглазное давление повышается за счет утолщения радужки, уменьшения фонтановых пространств и сужения шлеммовых каналов, находящихся в основании цилиарной мышцы. Вследствие этого нарушается отток жидкости из передней камеры глаза, реакция зрачка на глаз угнетается
Применение М холиноблокаторов: при язвенной болезни желудка и 12пк, пилороспазме, холецистите, ЖКБ, при спазме кишечника и мочевых путей, при бронхиальной астме, для уменьшения секреции слюнных, желудочных, и бронхиальных желез, при брадикардии, развивающейся в результате повышения тонуса блуждающего нерва, при болях связанных со спазмом гладкой мускулатуры
В анестезиологии применяют перед наркозом и во время операций для предупреждения бронхо- и ларингоспазма и гиперсекреции бронхов и слюнных желез и уменьшения других рефлекторных реакций, связанных с возбуждением блуждающего нерва. В глазной практике применяют для расширения зрачка с диагностической целью, а также для иммобилизации глаза с терапевтической целью при травмах и острых воспалениях. Применяют в качестве антидота при отравлении ФОС и другими холиномиметиками.
Побочное действие: расширение зрачка, светобоязнь, нарушение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, сухость кожи и слизистых, тахикардия, запоры, нарушение мочеиспускания, осиплость голоса, глосситы, стоматиты Противопоказания: глаукома, паралитическая непроходимость кишечника, язвенные гингивиты, стоматиты, глосситы, период лактации
Отравление атропинам: Первые симптомы появляются спустя 2-3 часа: сухость во рту и глотке, сильная жажда, нарушение глотания, потеря голода, мидриаз и паралич аккомодации, одышка, частый пульс, сухость и покраснение кожи, скарлатиноподобная сыпь. Далее явления мозгового нарушения: речевое и двигательное возбуждение, бред, неадекватное поведение, галлюцинации чаще - зрительные и слуховые, редко - обонятельные, атаксия, иногда судороги. Спустя некоторое время возбуждение сменяется депрессией, психической подавленностью, сильной сонливостью. В тяжелых случаях возникают судороги, развивается коматозное состояние Смерть наступает в результате остановки дыхания.
Меры помощи при отравлении: Первая помощь и лечение состоит в удалении яда из организма: промывание желудка, адсорбенты, солевые слабительные, в/в - кровезаменители типа гемодеза, синпрола высокоэффективных антидотов пока не найдено, рекомендуют введение физиологических антагонистов: прозерин в/в капельно 1мл; 0.05% р-ра, галантамина (1 мл 1% р-ра) подкожно. Для купирования возбуждения, судорог, психопатологической в симптоматики, гипертермии показано введение аминазина. Показано парентеральное введение диазепама, хлоралгидрата С в клизмах. При очень тяжелых отравлениях прибегают к форсированному диурезу методом ощелачивания мочи, замещения крови, оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких и пр.
Скополамин - алкалоид, содержащийся вместе с атропином в красавке, белене, дурмане. Химически скополамин близок к атропину; является сложным эфиром скопина и троповой кислоты. По периферическому холинолитическому действию близок к атропину. Однако центральные эффекты отличаются. Вызывает седативный эффект, уменьшает двигательную активность, может оказывать снотворное действие. Характерным свойством является вызываемые им нарушения памяти. Может вызывать центральные эффекты подобные атропиновым. Применяют в неврологии для лечения паркинсонизма, в хирургической практике вместе с анальгетиками (морфин, промедол) в процессе подготовки больного к наркозу и операции. Ранее применялся в психиатрии в качестве успокаивающего средства. В офтальмологической практике его применяют с диагностической и терапевтической целью при иридоциклитах и иритах. В составе таблеток “Аэрон” применяют для профилактики морской и воздушной болезни. Противопоказания и осложнения те же, что и при применении атропина.
Гоматропин - полусинтетическое соединение. По химическому строению и фармакологической активности близок к атропину. Отличается меньшей выраженность и продолжительностью основных фармакологических эффектов.Применяют в офтальмологической практике для расширения зрачка с диагностической целью; эффект наступает быстро и проходит через 10-20 часов
Платифиллин - алкалоид, содержащийся в крестовнике ромболистном, или широколистном. Обладает не только холинолитической активностью, но и прямым миотропным спазмолитическим действием. Характерно некоторое ганглиоблокирующие действие и способность угнетать сосудодвигательный центр. На ЦНС оказывает седатив-ное действие. В спектре фармакологической активности преобладает спазмолитическое действие, в отношении всей гладкой мускулатуры, в том числе и сосудов. Назначают при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка 12-п.к., бронхиальной астме, уменьшает спазм кровеносных сосудов (при гипертонической болезни, стенокардии), спазм сосудов головного мозга. Иногда применяют для кратковременного расширения зрачка - на 3-5 часов. На аккомодацию практически не влияет. Противопоказан при глаукоме, а также при органических поражениях печени.
Эфиры карбоновых кислот |
|
Хорошо проникающие через ГЭБ - Спазмолитин - обладает периферической и центральной М-холинолитической активностью. Оказывает небольшое Н-холинолитическое действие. Обладает спазмолитической активностью: расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и сосудов. Угнетает подкорковые двигательные центры. - Апрофен - в силу более выраженного спазмолитического действия применяют при спазмах сосудов, в том числе и коронарных. Вызывает повышение тонуса и усиливает сокращения матки, расслабляя шейку матки. В связи с этим он применятся в акушерстве для стимуляции родовой деятельности. - Арпенал - более часто применяют при паркинсонизме, а также для понижения мышечного тонуса при пирамидных спастических парезах различного генеза |
Плохо проникают через ГЭБ - Метацин - является избирательно действующим периферическим холиномеметиков. Обладает сильным периферическим М-холиноблокирующим действием, превосходя в этом отношении атропин по влиянию на бронхиальную мускулатуру более активен, чем атропин. Сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет гладкие мышцы пищевода, желудка и кишечника. Оказывает меньшее мидриатическое действие, чем атропин. Применение: купирования почечных и печеночных колик, в терапии язвенной болезни желудка и 12-пк, в анестезиологической практике используется для уменьшения саливации и секреции бронхиальных желез, профилактика бронхо- и ларингоспазма, блокирует отрицательные рефлексы на сердце, связанные с возбуждением вагуса. Поскольку он меньшей степени влияет на глаз это позволяет следить за реакцией зрачка во время операции. В акушерстве применяется для снятия повышенной возбудимости матки при угрозе преждевременных родов и поздних выкидышей, так как снижает продолжительность и частоту сокращений матки. - хлорозил - фубромеган - про-бантин |
Модифицированные производные атропина - Ипратропия бромид - Тровентол - Окситрория бромид - Репротропия бромид
Ипратропиум (атровент) и тровентол - являются периферическими М-холинолитиками, действующими преимущественно на холинорецепторы бронхов. Применяют при хронических обструктивных бронхитах, бронхоспазмах бронхиальной астме. Наибольшую активность они проявляют при бронхоспазмах, обусловленных гиперактивностью холинергической системы, когда другие бронхолитики мало эффективны. Применяют в виде ингаляций из аэрозольных баллонов. Переносятся препараты обычно хорошо, однако в связи с холинолитическим действием возможны сухость во рту, першение в горле, нарушение аккомодации
Синтетические холиноблокаторы - Пиренцепин (гастрозепин) - Телензепин Эффекты этой группы веществ на желудочную секрецию обусловлены блокадой М1-холинорецепторов на уровне интрамуральных ганглиев и выключением стимулирующего влияния блуждающего нерва на желудочную секрецию
Пиренцепин (гастрозепин) является представителем новой группы антихолинергических веществ - избирательным блокатором М1-холинорецепторов. Он избирательно угнетает секрецию железами желудка HCl и пепсиногена, не оказывая на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца, гладких мышц внутренних органов. Через ГЭБ препарат не проникает, центральными эффектами не обладает. Эффекты на желудочную секрецию обусловлены блокадой М1-холинорецепторов на уровне интрамуральных ганглиев и выключением стимулирующего влияния блуждающего нерва на желудочную секрецию. Подавляет базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты и пепсиногена, быстро уменьшает общую активность желудочного сока. Тормозит освобождение гистамина в ответ на пищевое раздражение. Оказывает и прямое гастропротективное действие, не связанное напрямую со снижением активности желудочной секреции. Применение: лечения острых и хронических язв желудка и 12-п.к, гастритов с повышенной кислотностью, язвенных поражений ЖКТ, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств при синдроме Золлингера-Эллисона. Переносится хорошо.Наблюдается сухость во рту, нарушение ближнего видения. Препарат не следует применять в первые 3 месяца беременности и осторожно назначать больным с глаукомой и гиперторофиией предстательной железы