Материал: Биофармация в ТИПОГРАФИЮ2018
биожидкостях от времени ее обнаружения - (ФКкривые) C = f (t).
Таким образом, любая разница в биологической доступности сравниваемых лекарств отражена в кривой концентрации веществ в крови или в схеме его выделения с мочой. При этом надо учитывать, что на концентрацию лекарственного вещества в крови влияют и другие переменные факторы: физиологические, патологические (эндогенные) и экзогенные.
Поэтому, чтобы повысить точность исследований необходимо учитывать все переменные величины. Влияние таких факторов как возраст, пол, генетические различия в метаболизме лекарственных веществ, а также наличие патологических состояний, можно в значительной степени контролировать с помощью метода «перекрестного эксперимента».
Влияние факторов, которые непосредственно могут быть проконтролированы исследователем (прием пищи, одновременное введение или прием других лекарств, количество выпитой воды, рН мочи, физическая активность и др.) доводят до минимума путем строгой стандартизации условий эксперимента.
МЕТОДЫ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВСАСЫВАНИЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ С
ПРИМЕНЕНИЕМ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ.
76
Степень всасывания чаще определяется по результатам исследования содержания вещества в крови после однократного его назначения.
Преимущества этого метода в том, что при применении однократных доз здоровые люди в меньшей степени подвергаются воздействию лекарства.
Однако концентрацию лекарственного вещества нужно проследить минимально в течение трех полупериодов его нахождения в организме (или дольше). При внесосудистных способах введения препарата необходимо установление времени (tmax.) достижения максимальной концентрации – Сmax.
Для построения кривой C = f (t) зависимости концентрации веществ в крови от времени необходимо получить, по крайней мере, три точки на восходящей и столько же на нисходящей ветвях кривой. Поэтому требуется большое количество проб крови, что является определенным неудобством для лиц, участвующих в опыте.
Расчет степени биологической доступности ведут по формуле:
СБД |
Sx |
D c |
100% |
|
|
Sc |
D x |
, где: |
|||
|
|
||||
|
|
|
Sx и Dx - площадь под кривой и доза исследуемого вещества в испытуемой лекарственной форме;
Sc и DC - площадь под кривой и доза этого же вещества в стандартной лекарственной форме.
77
C |
Cmax |
|
Рис. 5.2. Зависимость концентрации веществ в крови от времени.
В исследованиях степени биологической доступности с применением однократной дозы совершенно необходимы специфические и высокочувствительные аналитические методы.
К числу таких методов относятся (для, в первую очередь, летучих веществ) газовая хроматография и (для большинства растворимых фармакопрепаратов) высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) со спектрофотометрической и/или массспектрометрической детекцией. На данном этапе указанные методы имеют превалирующее значение как при определении качества лекарств, так и при изучении их фармакокинетических свойств.
t
78
Особое значение подобные исследования приобретают при определении эффективного использования, например, противосудорожных, антиманийных средств или антибиотиков в условиях лечения тяжких гнойно-септических заболеваний. В последнем случае зачастую для достижения устойчивого антибактериального эффекта требуется использование наиболее радикальных путей введения. Ранее подчеркивалось, что к числу наиболее распространённых способов применения относится внутривенное использование лекарственных средств. Однако, при необходимости создать ещё более высокие концентрации, например, антибиотиков в очаге воспаления внутриартериальное применение является более целесообразным. Сопоставление сдвигов концентрации амоксиклава (антибиотика входящего в состав аугментина) в крови оттекающей от очага хронического остеомиелита нижней челюсти при внутривенном (традиционном) и внутриартериальном путях введения показало наличие между ними существенных отличий.
Полученное методом наименьших квадратов уравнение тренда выглядит, для внутривенного пути введения, следующим образом:
С = 0,766 · ln(t) + 0,41;
где С-концентрация амоксиклава (антибиотика, входящего в состав аугментина) (мкг/мл), t-время, прошедшее от момента введения амоксиклава до отбора пробы крови, оттекающей от нижней челюсти
79
на стороне локализации очага патологии, lnматематическая функция, натуральный логарифм.
Соотношения концентраций антибиотика, установленных при внутривенном введении, и расчетных величин приведены на графике № 5.1.
Различия в концентрации антибиотика при внутривенном и внутриартериальном путях введения и в их клинической эффективности уместно проиллюстрировать на двух клинических примерах.
мкг/мл
3
2 |
|
|
|
1 |
|
|
|
0 |
|
|
мин |
|
|
|
|
0 |
500 |
1000 |
1500 |
внутривенный путь введения;
рассчитанные изменения тренда;
График № 5.1. Изменения концентрации аугментина в сыворотке крови больных ХООНЧ при внутривенном введении.
Обозначения: по оси Х представлено время после инъекции в мин; по оси
80