Материал: Биофармация в ТИПОГРАФИЮ2018

ГЛАВА 6

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ФАРМАКОКИНЕТИКЕ. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭТОТ ПРОЦЕСС.

Фармакокинетика – область лекарствоведения, изучающая всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов.

Фармакокинетика исследует процессы :

I. Всасывания /анг. absorption/ - фактический перенос вещества в кровеносное русло.

2.Распределения /анг. distribution/ разделение лекарственного вещества между различными тканями организма.

3.Метаболизм - комплекс всех химических или энзиматических реакций, происходящих в организме, что приводит к образованию одного или нескольких производных продуктов, называемых метаболитами.

4.Выделения /анг. excretion/ - процессы выделения из организма лекарственных веществ и их метаболитов с мочой, калом, желчью, потом, дыханием.

Поступление в организм и выделение из организма лекарственных веществ происходит по законам диффузии независимо от того, каким путем вводится лекарственное вещество. Прежде, чем достигнуть своего рецептора лекарственное вещество должно проникнуть через одну или несколько полупроницаемых мембран. Скорость проникновения вещества в клетку определяется уравнением:

106

К - константа проницаемости;

S- площадь оболочки для проникновения;

С - Сo - разность концентрации веществ между клеткой и окружающей средой.

При всем разнообразии строения и физикохимических свойств молекул проникающих веществ существует в основном два способа их проникновения

вклетку:

1)через субмикроскопические / до 7 - 10 Ао /, заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму и соединяющие ее с внешней средой;

2)за счет растворения в липидах, входящих в состав протоплазмы.

Первый из указанных способов проникновения присущ для водорастворимых лекарственных веществ. Второй - для нерастворимых соединений.

Проникновение, всасывание лекарственных веществ осуществляется через белково-липидную мембрану, в которой липиды (фосфолипиды) расположены радиально, а белки - тангенциально по отношению к поверхности – это модель Даусона – Даниелли удовлетворительно объясняет три основные свойства мембраны - избирательную проницаемость для веществ, растворимых в липидах - низкое поверхностное натяжение и большое электростатическое сопротивление.

Анализ данных по изменению структуры липидноводных систем вследствие изменения содержания воды привел к пересмотру концепции Даусона -

107

Даниелли и к созданию теории "динамической мембраны".

По этой теории мембраны рассматриваются как динамическая и лабильная структура, которая постоянно претерпевает сдвиги между различными фазовыми состояниями, отличающимися друг от друга различным расположением липидных молекул. Т.о., живая функционирующая мембрана - это метастабильная система, постоянно меняющая свою структуру. Модель Даусона - Даниелли не что иное, как крайнее состояние мембраны, характеризующееся термодинамической устойчивостью. По способности к пропусканию различных видов лекарств мембраны делят на 4 группы-типы со следующими механизмами проникновения лекарственных веществ через мембраны:

Мембраны 1 типа - препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы, это "пассивная" диффузия, т.е. диффузия молекул по градиенту концентраций;

Мембраны 2 типа - "облегченная" диффузия – обеспечивают более интенсивную диффузию молекул за счет растворения неионизированных молекул в липидной части мембраны, ионизированные молекулы через нее не проникают; мембраны 3 типа - "активный" транспорт - наиболее

сложные, т.к. в них проводят процессы, связанные с потреблением энергии с образованием комплекса носитель - лекарственное вещество, который и проходит через мембрану, затем носитель вновь освобождается и выделяется в обратном направлении. Отличие таких мембран от мембран 2 типа

108

заключается в том, что в данном случае носитель претерпевает химическое изменение;

В мембранах 4 типа диффузия проходит через заполненные водой поры, при этом анионы малого размера проникают в клетки через водные канальцы, катионы не проникают в эти канальцы, т.к. в стенках последних располагаются положительно заряженные частицы. Существуют в этих мембранах также поры и для неэлектролитов, крупных молекул, т.е. этот вид мембраны объединяют I и 2 тип мембран. Это " конвективная" диффузия.

Distribution - всасывание, распределение и выведение препаратов из организма являются взаимосвязанными процессами, протекающими во времени. Обычно распределение лекарственного вещества происходит тотчас по мере поступления его

ворганизм в результате выравнивания его концентрации в крови и различных тканях организма.

Однако это бывает далеко не во всех случаях, имеется большое число лекарственных веществ, концентрации которых в крови и различных тканях различаются во много раз. Так при инъекциях бензилпенициллина концентрация антибиотика в ЦНС и в крови относятся как 3:100, при инъекциях тиопентала даже через 3 часа концентрация препарата

вжировой ткани в среднем в 10 paз выше, чем в плазме крови.

Общепринятым в настоящее время является мнение, что лекарственные вещества оказывают лечебный эффект только в том случае, если их содержание в кровяной плазме достигает определенного предела, в противном случае эффект

109

отсутствует; если же этот предел значительно превышается, то может наступить нежелательное (побочное) действие, т.е. для оптимальной лекарственной терапии необходимо знать концентрацию препарата в крови и выбирая эффективно фармацевтические факторы, можно целенаправленно регулировать всасывание и распределение.

Основой целенаправленного управления вышеуказанными процессами является создание фармакокинетических моделей прохождения лекарственного вещества через организм. Результаты исследований поведения лекарственных веществ в организме наиболее компактно и достаточно полно выражается в форме математических уравнений. Так, простейшей моделью процесса поступления в организм не изменяющихся веществ, служит уравнение:

С - фактическая концентрация вещества в организме в момент времени;

С0 – исходная концентрация вещества в организме; k - коэффициент поступления, показывающий какая часть от максимально возможного количества лекарственного вещества в организме накапливается

за единицу времени;- коэффициент распределения вещества между

организмом и средой, из которой происходит всасывание.

110