ингредиентов, особенности технологии (виды гранулирования, давление прессования и др.), определяющие физико-механические свойства таблеток, могут значительно изменить как скорость высвобождения и всасывания, так и общее количество вещества, достигшего кровяного русла.
Так, при идентичности состава, установлено, что БД салициловой кислоты и фенобарбитала в таблетках зависела от величины давления прессования; амидопирина, альгина - от типа грануляции; преднизолона, фенацетина - от природы гранулирующей жидкости; гризеофульвина и хинидина - от материала прессующего устройства (пресс-инструмента) таблеточной машины и, наконец, параметры биодоступности фенилбутазона и хинидина в форме таблеток зависели от скорости работы таблеточной машины, запрессовывающей или полностью выдавливающей из прессуемой массы воздух.
В сложном комплексе взаимовлияния различных факторов на биодоступность веществ в форме таблеток разобраться подчас трудно. Тем не менее, во многих случаях удается точно установить влияние конкретных факторов на параметры биодоступности. В первую очередь это касается двух важнейших стадий процесса таблетирования - гранулирования и прессования.
Стадия влажной грануляции является наиболее ответственной за изменение физико-механических свойств таблеток, химическую стабильность компонентов. Применение склеивающих, скользящих, разрыхляющих вспомогательных веществ на этой
96
стадии, перемешивание, контакт увлажненной массы с большим числом металлических поверхностей, наконец, смена температур в процессе сушки гранул - все это может послужить причиной полиморфных превращений лекарственных веществ с последующим изменением параметров их биодоступности.
Так, скорость и степень всасывания в ЖКТ натрия салицилата существенно различается в зависимости от того, какой тип грануляции или способ таблетирования используется в производстве таблеток. При влажной грануляции кинетика всасывания натрия салицилата характеризуется медленным повышением концентрации салицилатов в крови, которая не достигает даже минимальной эффективной концентрации (МЭК). В то же время из таблеток, полученных методом прямого прессования, отмечается быстрое и полное всасывание натрия салицилата.
Как ни при каком способе гранулирования в процессе влажной грануляции возможно течение разнообразных превращений лекарственных веществ - реакции гидролиза, окисления и др., что приводит к изменению биологической доступности. Примером может служить информация о таблетках с алкалоидами раувольфии. Влажная грануляция приводит к частичной деструкции и БД их в форме таблеток снижается практически на 20% в сравнении с таблетками, полученными прямым прессованием.
Давление прессования существенно влияет на характер связи между частицами в таблетке, на размер этих частиц, возможность полиморфных превращений и поэтому способно существенно изменять не только
97
ФД, но и фармакокинетические параметры и БД. Наличие крупных или прочных агрегатов частиц лекарственных веществ, малодоступных воздействию содержимого ЖКТ в конечном итоге отражается на интенсивности растворения, всасывания и уровне концентрации вещества в крови.
Так, при значительных давлениях прессования образуются крупные агломераты ацетилсалициловой кислоты, возрастает твердость таблеток и уменьшается время растворимости (высвобождения) вещества. А уменьшение растворимости малорастворимых лекарственных веществ отрицательно сказывается на их биологической доступности.
Согласно данным (Welling, I960 г.) биофармацевтических исследований в 6 американских клиниках (штат Нью-Йорк) наблюдали увеличение частоты инсультов, после того, как стали применять таблетки с фентанилом (анальгетик) другой фирмыизготовителя. Выяснилось, что это явление связано с изменением биодоступности у новых таблеток вследствие изменения природы вспомогательного вещества и давления прессования измельченных кристаллов фентанила.
Многие исследователи показали, что имеющиеся за рубежом в продаже таблетки дигоксина, изготовленные по различающейся технологии с применением различных вспомогательных веществ и видов грануляции, могут очень существенно различаться по биодоступности - от 20% до 70%. Проблема биодоступности таблеток дигоксина оказалась настолько острой, что в США после
98
биофармацевтических исследований была запрещена продажа таблеток около 40 фирм-изготовителей, посколько их параметры биодоступности оказались весьма низкими. Кстати, таблетки дигоксина, выпускаемые в СНГ, оказались по биодоступности на уровне лучших мировых образцов (Холодов Л.Е. и др.,
1982 г.).
Нерационально осуществленный подбор переменных (технологических) факторов при производстве таблеток может стать причиной усиления побочного действия, присущего данному лекарственному веществу. Так, в случае с ацетилсалициловой кислотой, вызывающей, как известно при приеме внутрь желудочные и кишечные кровотечения, наиболее значительные кровотечения - 2; 3 мл ежедневно в течение 7 дней отмечается после назначения таблеток, спрессованных без буферных добавок, а для так называемых "забуференных" - только 0,3 мл.
Для нашей страны проблема биоэквивалентности таблетированных препаратов не так актуальна, как за рубежом, поскольку таблетки одного наименования выпускаются одним или реже двумя-тремя предприятиями по одинаковому технологическому регламенту. Продукция поэтому оказывается однородной по всем параметрам, включая и биодоступность.
При усовершенствовании технологии, замене одних вспомогательных веществ другими и пр. проводятся обязательные исследования биодоступности веществ из таблеток. Например, при изготовлении таблеток нитроглицерина
99
тритурационным методом биодоступность стала в 2,1 раза больше, чем у таблеток, получаемых по прежней технологии, причем время достижения максимальной концентрации в крови равнялось уже 30 мин (ранее 3 часа), (Лепахин В.К., и др., 1982 г.).
За рубежом наиболее значительные различия в биодоступности веществ в форме таблеток, обнаружены, кроме дигоксина, для хлорамфеникола, окситетрациклина, тетрациклина, гидрохлортиазида, теофиллина, рибофлавина и некоторых др.
Поэтому при закупке по импорту или воспроизводстве технологии таблеток по лицензиям возникает также необходимость установления параметров фармацевтической и особенно биологической доступности. Для примера приводим результаты исследования (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.) биодоступности противосклеротического вещества 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамат из его таблеток-аналогов по 0,25: пармидина (улучшение микроциркуляции при атеросклерозе сосудов мозга и сердца) (СССР), ангинина (Япония) и продектина (Венгрия). Установлено, что концентрация вещества в сыворотке крови при приеме пармидина и ангинина приблизительно одинакова, в то же время прием продектина приводит к примерно вдвое более низкой концентрации. Кажущаяся начальная концентрация С0 и площадь под кривой "концентрация - время" у пармидина и ангинина не различаются достоверно, и примерно вдвое выше, чем у продектина. На основании полученных данных сделано заключение, что биодоступность 2,6-пиридиндиметанол- бисметилкарбамата при приеме продектина (таблетки
100