Как белок альфа-2-глобулиновой фракции крови, синтезируемый печенью, АТ-III является ингибитором тромбина, VII а, IXа, XIа, XIIа плазменных факторов свёртывания крови. Дефицит АТ-III формирует гепаринорезистентность, которая может быть обусловлена также интенсивным синтезом белков острой фазы, свойственным воспалительной реакции, в частности, альфа-1-кислого гликопротеина, способного связывать гепарин [159]. Нами установлена умеренная обратная связь между активностью АТ-III и длительностью ХП (r=-0,47, p<0,05). Количественный анализ показал, что гемостазиологические свойства крови были нарушены у 127 (79,4%) больных ХП.
Среди главных патогенетических механизмов развития ХП отмечают иммунологические нарушения [142,154]. У больных в периферической крови СД3 снижены на 15,1%, СД4 - на 44,9%, СД8 - на 10,2%, отношение СД4/СД8 - на 36,8%, СД19 - на 21,2%, ПФ - на 40,4%, ФЧ - на 40,3%, ИАФ - на 62,7%, НСТсп. - на 29,6%, НСТинд. - на 24,4%, ИЛ-4 -на 38,7%, IgM - на 15,6%, концентрации СМ Е254 повышены на 11,3%, СМ Е282 - на 9,6%, ФНО-б - на 402,5%, ИЛ-1в - на 200%, ИЛ-6 - на 196,2%, IgG - на 20,6%, IgE - на 395,7%, ЦИК повышена на 66% по сравнению с нормой. У больных в эякуляте ФНО-б повышен на 252,4%, ИЛ-1в - на 206%, ИЛ-6 - на 145,8%, ИЛ-4 снижена на 70,7%, sIgA - на 39,7% по сравнению с нормой, в результате чего выявлено, что у 113 (70,6%) больных ХП снижен гуморальный, у 117 (73,1%) - местный иммунитет.
Снижение количества СД3 и СД4, СД4/СД8 у больных ХП свидетельствует об относительном истощении иммунной системы или её неспособности к выработке адекватного ответа на антигенный раздражитель [142].
Известно, что Т-хелперы выполняют хелперно-регуляторную функцию во взаимодействии иммунокомпетентных клеток, направленную на развитие эффекторной фазы иммунного ответа. Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов приводит к «неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что способствует персистенции в организме человека большого количества микроорганизмов, их токсинов. От функционального состояния Т-супрессоров зависит развитие аутоиммунных, иммунодефицитных, аллергических заболеваний, гиперчувствительности замедленного типа. При дисбалансе соотношений Т-хелперов и Т-супрессоров создается благоприятный фон для развития аутоиммунных и аллергических заболеваний, иммунодефицитных состояний [142,153].
Иммуноглобулины в организме выполняют защитные функции, начиная от формирования иммунокомплексов, процессов опсонизации и заканчивая участием в формировании антигенпредставляющего комплекса при развитии первичного или вторичного иммунного ответа. sIgA способен проникать через эндотелий капилляров в интерстициальное пространство, в области кожных покровов и слизистых оболочек, играя там существенную роль в их барьерной функции [153].
Содержание IgG было повышено, что свидетельствует о наличии хронического воспалительного процесса [153]. По мере длительности ХП возрастает концентрация IgG в крови, что имеет высокую корреляцию (r=0,89, р<0,05).
У больных выявлена выраженная антигенная стимуляция, о чем свидетельствует обнаруженное повышение показателей содержания IgE, IgG, ЦИК. ЦИК образуются в организме при взаимодействии с микробными и другими антигенами и основная роль в их элиминации принадлежит полинуклеарам и тканевым макрофагам Избыточное количество ЦИК, накапливающееся в крови и превышающее «ёмкость» фагоцитарной системы, способно вызвать изменения стенок сосудов ПЖ, приводить к нарушению микроциркуляции. Эти данные соответствуют представлениям об участии иммунных механизмов в патогенезе ХП. Показатель степени напряжения механизмов специфической резистентности (IgM/IgG) у больных снижен (0,12±0,91) в 1,4 раза по сравнению с нормой (0,17±0,02, p<0,05).
У пациентов отмечено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и их кислородзависимой активности, о чем свидетельствует снижение ПД, ФЧ, ИАФ и НСТинд. Нейтрофилы осуществляют первую линию защиты от антигенов различной природы благодаря их основной функции - фагоцитарной. Наряду с этим нейтрофилы участвуют в регуляции активности базофилов и тучных клеток, секретируя в очаг воспаления вещества, вовлекающие данные клетки в воспалительную реакцию. В то же время нейтрофилы относятся к клеткам-эффекторам поздней фазы воспаления, и от их функциональной активности во многом зависит течение и исход воспалительного процесса. Следовательно, функциональный потенциал нейтрофилов и пути его реализации имеют большое значение в развитии воспалительных заболеваний.
Спонтанный НСТ-тест с интактными нейтрофильными гранулоцитами отражает степень функционального раздражения фагоцитарных клеток in vivo, являясь косвенным показателем состояния гомеостаза. НСТ-стимулированного тест характеризует потенциальную активность нейтрофилов и рассматривается как биохимический критерий их готовности к завершению фагоцитоза, снижение этих показателей позволяет диагностировать блокаду выработки кислородзависимых бактерицидных факторов.
В условиях ХП у пациентов выявлена супрессия как фагоцитарной, так и кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови, что, вероятно, объясняется местным и системным хроническим воспалительным процессом, имеющим место у данной категории пациентов. С одной стороны, макрофагальная система больных ХП не реагирует на основное заболевание, с другой стороны, макрофаги не способны отвечать адекватной фагоцитарной активностью на внешний раздражитель.
Информационная «связь» между клетками иммунной системы осуществляется различными способами: за счет всевозможных рецепторов и их ассоциаций, а также за счет выделяемых клетками особых белков - цитокинов, которые являются эндогенными полипептидными медиаторами межклеточного взаимодействия, регулирующими эмбриональное развитие, некоторые нормальные физиологические функции организма, защитные реакции при внедрении патогенов и развитии опухолей, а также при формировании аллергических, аутоиммунных и иных иммунопатологических реакций, процессов репаративной регенерации [153]. Цитокины обладают плейотропностью - способностью воздействовать на различные клетки-мишени [132]. Учитывая, что воспаление в ткани ПЖ характеризуется повышением уровня провоспалительных цитокинов, при диагностике ХП целесообразно изучать концентрацию ФНОб и ИЛ-1в в эякуляте и использовать их в качестве критериев иммунологического прогноза обострения ХП [ 132 ]. Полученные данные показывают, что у больных ХП наблюдается торможение обоих форм иммунного ответа и угнетение системы иммунитета в целом, что формирует вторичный иммунодефицит [132].
У больных как на гуморальном, так и на локальном уровнях наблюдалось повышение концентрации провоспалительных (ФНОб, ИЛ-1в, ИЛ-6) и снижение противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов. В повышенных концентрациях ФНОб активирует проапоптотические рецепторопосредованные сигнальные каскады, т. е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток [300]. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов сыворотки крови и эякулята свидетельствует о высокой активности воспалительного процесса у больных ХП, а низкая концентрация ИЛ-4 - о снижении функциональной активности Т-хелперов 2-го порядка (Th2-клеток) [300]. Отмечена положительная корреляция уровня ИЛ-6 и болезненности при мочеиспускании (r=0,63, p=0,046), положительная корреляция уровня ИЛ-6 и учащённого мочеиспускания (r=0,34, p=0,036), положительная корреляция уровня ИЛ-1в и императивных позывов на мочеиспускание (r=0,68, p=0,047), положительная корреляция ИЛ-1в и алгического синдрома (r=0,79, p<0,05), уровня sIgA и преждевременного семяизвержения (r=0,75, p<0,05), уровня sIgA и болезненного семяизвержения (r=0,73, p<0,05), между содержанием ИЛ-1в и ФНО-б (r=0,86, p<0,05).
Уровень СМ в крови был повышен, что указывает на синдром эндогенной интоксикации (СЭИ), который проявлялся у больных общей слабостью, снижением веса, нарушением сна и аппетита. Под СЭИ подразумевают симптомокомплекс клинических проявлений болезни, сочетающийся с нарушением макро- и микроциркуляции крови, обменных процессов, кислотно-основного равновесия, структурными и ультраструктурными изменениями в клетках органов и тканей.
В настоящее время общепризнано существование двух основных типов защитной реакции организма человека: врожденного и адаптивного иммунитета [132]. Первой линией борьбы с инфекционным агентом служит неспецифический врожденный иммунитет, активация которого происходит уже через считанные минуты после попадания патогенных микробов. Фактором, инициирующим реакции врожденного иммунитета, является первичное распознавание клетками миеломоноцитарного ростка «патоген-ассоциированных молекулярных образов» различных инфекционных агентов. Результатом данной активации является развитие последовательных этапов воспалительной реакции, направленных на нейтрализацию или ограничение патогена, с последующим восстановлением поврежденного участка ткани [ 132 ].
Одним из ключевых событий в развитии воспалительной реакции является синтез провоспалительных цитокинов [179], стимулирующих большинство дальнейших событий и обеспечивающих активацию различных типов клеток, участвующих в регуляции и поддержании воспаления, включая все типы лейкоцитов, Т- и В-лимфоциты, натуральных киллеров, эндотелиальные клетки, фибробласты. При этом для адекватного течения воспалительной реакции необходима закономерная смена направленности цитокинового профиля с про- на противовоспалительный. Вероятно, вследствие гипоэргического ответа лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, а также вследствие функциональной недостаточности последних у больных ХП развивался цитокиновый дисбаланс с детерминацией провоспалительной направленности, что, в конечном итоге, способствовало развитию неполноценного, несоответствующего силе антигенного раздражителя, вялотекущего воспалительного процесса [ 132 ].
При оценке параметров цитокинового статуса у больных ХП можно прийти к выводу, что у данной категории больных развивается иммунное воспаление, сопровождающееся повышением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в, ИЛ-6), снижением противовоспалительного ИЛ-4 и уровня sIgA, следствием чего является снижение барьерных свойств слизистой с замедлением процессов репаративной регенерации в ткани ПЖ [179].
Функциональные изменения пенильной гемодинамики могут быть обусловлены первичной блокадой NO-зависимой регуляции тонуса сосудов, за счет усиленного разрушения NO (эндотелиального фактора релаксации), что ведет к увеличению периферического сосудистого сопротивления. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1в и ФНО-б) во взаимодействии с ангиотензиногеном-II индуцируют активации iNOS (индуцибельной NO-синтазы), которая участвует в превращении NO в пероксинитрит, который обладает сильным деструктивным потенциалом [224,225]. С одной стороны, пероксинитрит повреждает эндотелиоциты, способствуя повышению тонуса сосудов за счет их сокращения, с другой - повреждённый эндотелиоцит является «плацдармом» развития склеротических и фиброзных изменений. Повреждение эндотелия обусловливает развитие эндотелиальной дисфункции, формирование морфологического субстрата болезни и, как следствие, снижение синтеза NO и его ускоренное разрушение с нарушением эндотелий-зависимой регуляции сосудистого тонуса [ 224 ].
Известно, что цитокины активируют окислительные процессы в фагоцитирующих клетках, в результате чего происходит снижение NO за счет его ускоренного превращения в пероксинитриты in situ, которые обладают деструктивным действием [179]. Доказана роль активных метаболитов кислорода в патогенезе ЭД, которые путём НАДФН-оксидазных механизмов участвуют в образовании пероксинитритов. У больных ЭД с функциональными нарушениями пенильной гемодинамики отмечены прямые корреляционные связи с уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ-1в и ФНО-б), что подтверждает роль цитокинов в регуляции тонуса сосудов и развитии ЭД.
Фиброгенный ответ организма достаточно стандартен при различных пусковых агентах, и обусловлен преобладанием накопления компонентов внеклеточного матрикса соединительной ткани над их деградацией. Чаще всего наблюдают поствоспалительные фиброзы, в генезе которых принимают участие как клетки паренхимы и стромы органа, так и клетки иммунной системы. Возникают сложные межклеточные взаимодействия, секретируются коротко- и длиннодистантные биологические молекулы, среди которых наибольшее значение принадлежит цитокинам активированных макрофагов и лимфоцитов. В результате активируются эффекторные клетки - фибробласты и миофибробласты, являющиеся основными источниками внеклеточного матрикса [179]. Цитокины и вазоактивные медиаторы играют важную роль в процессе фиброгенеза в кавернозных телах полового члена. В проведенном исследовании показана роль про- (ИЛ-1в, ФНОб) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в генезе васкулогенной ЭД и они могут использоваться в качестве биохимического маркера структурных изменений полового члена у больных ХП [301].
Больные ХП рандомизированным методом разделены на 4 группы, возраст которых (32,6±1,2, 32,7±1,4, 32,6±1,3, 32,3±1,3 года соответственно), длительность ХП (4,4±1,2, 4,5±1,3, 4,6±1,3, 4,5±1,2 года соответственно), длительность ЭД (4,1±0,3, 4,2±0,6, 4,1±0,7, 4,3±0,5 года соответственно) были сопоставимы.
Индекс массы тела у больных 4-х групп (23,4±1,2, 23,6±1,2, 23,5±1,3, 23,2±1,1 кг/м2 соответственно) соответствовал норме, что показывало отсутствие метаболических нарушений у обследуемых.
1-я группа получала АП, 2-я - ЛОДЛТ, 3-я - АП+ЛОДЛТ, 4-я - АП+ВМЛТ+ЛОДЛТ.
После терапии в I-й группе купирование алгического синдрома наступило у 69,4%, во II-й - у 71%, в III - у 77,4% и в IV - у 83,8% больных, купирование дизурического синдрома - у 61,9%, 68%, 72,7% и 78,3% больных соответственно, купирование ЭД - у 62,5%, 67,5%, 70% и 75% больных соответственно, купирование астено-невротического синдрома - у 70%, 72,5%, 75% и 75% больных соответственно, купирование вегетативной дистонии - у 72,5%, 60%, 72,5% и 75% больных соответственно.