выделить 5 стадий печеночной энцефалопатии – от латентной (0) до комы (IV), которые, по сути, с учетом их обратимости, являются степенями тяжести.
Латентная (субклиническая стадия) – симптомы отсутствуют. Ухудшается умственная деятельность и утрачиваются тонкие моторные навыки, что обнаруживается только при помощи психометрических тестов. ЭЭГ – нормальный α-ритм с частотой 9-12 в сек.
I стадия – больной рассеян, наблюдаются легкие изменения личности, эйфория или тревога, нарушения ритма сна, ослабление концентрации внимания, больной не способен сосредоточиться, легкая атаксия, иногда – легкий «хлопающий» тремор. ЭЭГ – замедление α-ритма до 7-8 в секунду, увеличение амплитуды волн.
II стадия – усталость, летаргичность, апатия, неадекватное поведение с изменениями в структуре личности, нарушение ориентации во времени. Обычно заметен «хлопающий» тремор, гиперактивные рефлексы, монотонная речь. ЭЭГ – дальнейшее замедление α-ритма до 5-7 в секунду.
III стадия – сонливость, спутанность сознания, вплоть до ступора, больной пробуждается с трудом, полностью отсутствует ориентация во времени и пространстве, бессвязная речь, бред, возбуждение (двигательное беспокойство, однообразные возгласы, крики). Появляется «печеночный» запах, гипоили гиперрефлексия, «хлопающий» тремор, судороги, ригидность затылочных мышц. ЭЭГ – α-ритм 3-5 волн в сек.
IV стадия (кома) – потеря сознания. Спонтанные движения и реакции на болевые раздражители постепенно исчезают. Расходящееся косоглазие, отсутствие зрачковых реакций, патологические (подошвенные) рефлексы, судороги, ригидность мышц. Выраженный «печеночный» запах изо рта. ЭЭГ – выраженное замедление ритма (менее 3 в секунду), уменьшение амплитуды волн по мере углубления комы.
У больных вирусным гепатитом и циррозом печеночная кома чаще всего развивается постепенно. Ранними признаками ухудшения являются снижение аппетита, возникновение или усиление тошноты, головной боли, болей в эпигастральной области или правом подреберье. Нередко до этого удается отметить, что у больного снизилась работоспособность, он стал вялым, неразговорчивым, равнодушным к окружающему. Иногда ухудшение сопровождается раздражительностью и общим беспокойством. Эти изменения поведения и психики больного являются результатом начинающегося токсического поражения мозга. Среди ранних симптомов отмечают также головокружение, обмороки, бессонницу ночью при сонливости днем, снижение памяти, бред. Иногда наблюдаются упорная икота и зевота. Нередко имеется кожный зуд.
В прекоматозном состоянии возникают полное отвращение к пище, упорная многократная рвота. Усиливаются боли в области печени, размеры ее при остром гепатите уменьшаются, консистенция делается мягкой. Больные теряют в весе. Появление или нарастание интенсивности желтухи также может быть одним из признаков надвигающейся комы. Прогрессирование нарушения функций печени в прекоматозном состоянии проявляется, в частности, геморрагическим диатезом, вызванным снижением выработки в печени протромбина и фибриногена.
Характерна последовательность, с которой развиваются нервно-мозговые явления. Вялость постепенно сменяется сонливостью, которая особенно заметна днем и переходит в продолжительный сон. Во время этого сна можно на короткое время разбудить больного. Он открывает глаза, что-то бормочет в ответ на вопрос, иногда выполняет несложные просьбы (показать язык, открыть глаза и т. д.) и вслед за этим снова погружается в глубокий сон. Периодически на фоне долгого сна возникают сильное двигательное возбуждение, судороги, бред. Наконец, возбуждение прекращается, постепенно исчезает реакция даже на сильные раздражители.
Больной в состоянии печеночной комы неподвижен, не реагирует на раздражители (обращение, прикосновение, укол), что свидетельствует о глубоком поражении нервной системы. Лицо осунувшееся. Изо рта исходит неприятный сладковатый «печеноч-
156
ный» запах. Обращает внимание интенсивный желтушный цвет кожных покровов, склер и слизистой оболочки рта. Кожа сухая, холодная, покрыта многочисленными ссадинами от расчесов. На коже и конъюнктивах множественные кровоизлияния, что особенно заметно в местах инъекций. Нередки носовые и маточные кровотечения, а также рвота в виде кофейной гущи. В терминальном периоде температура повышается до 39-40°С. Живот несколько вздут. При перкуссии печеночная тупость уменьшена. Печень делается мягкой, тестоватой. Пальпация ее резко болезненна и вызывает реакцию больного в виде стона или короткого двигательного возбуждения. Прогрессирующее уменьшение печени является характерным признаком печеночной комы при остром гепатите. Селезенка нередко бывает увеличенной; на фоне выраженного асцита пропальпировать ее бывает сложно. Печеночной коме сопутствует выраженная артериальная гипотензия. Вместо свойственной вирусному гепатиту брадикардии появляется тахикардия, пульс слабого наполнения. Дыхание становится шумным, иногда аритмичным в виде дыхания ЧейнаСтокса или Куссмауля. Зрачки расширены и слабо реагируют на свет. Отмечаются непроизвольные дефекация и мочеиспускание, причем количество мочи значительно уменьшено. Моча темно-коричневого цвета, содержит уробилиноген и желчные пигменты, а также белок, эритроциты, цилиндры.
Неотложная терапия Лечение, начатое при выраженных симптомах печеночной комы, как правило, не-
эффективно. Летальность в этом случае превышает 80%, причинами смерти могут быть интоксикация, желудочно-кишечное кровотечение, отек мозга, нарушения сердечного ритма. Своевременной следует считать диагностику печеночной комы в период предвестников или при ее начальных явлениях. Именно в этот период интенсивная дезинтоксикационная терапия может дать эффект, поэтому больные с нарастающей печеночной недостаточностью в начальных стадиях прекомы подлежат немедленной госпитализации в терапевтический или инфекционный стационар. От врача требуется обеспечить транспортировку больного с соблюдением максимального физического покоя. Применение седативных средств даже при психомоторном возбуждении не рекомендуется. Симптоматическая терапия на догоспитальном этапе при выраженной интоксикации и стойкой артериальной гипотензии может включать дезинтоксикационную терапию (изотонический раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы), полиглюкин, мезатон или допамин.
Традиционным диетическим ограничением при печеночной энцефалопатии до недавнего времени являлся пищевой белок. При латентной печеночной энцефалопатии рекомендовалось ограничить приём белка с пищей до 0,6 г/кг/сутки, на I-II стадии – до 0,4 г/кг, на III-IV – перевод больного на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сутки. Однако у 20-60% больных циррозом печени имеет место белковая недостаточность как следствие тошноты и анорексии, мальабсорбции, гиперметаболических состояний, соблюдения низкобелковой диеты. Всё это приводит к уменьшению мышечной массы и, соответственно, резкому ослаблению эндогенного компенсаторного механизма коррекции гипераммониемии – утилизации аммиака в мышцах. Явления печеночной энцефалопатии при этом усугубляются. В настоящее время считается, что для достижения положительного азотистого баланса белок в суточном рационе должен составлять не менее 1,2 г/кг массы тела. Согласно рекомендации Европейского общества по парентеральному и энтеральному питанию (1997), ежедневное потребление белка у больных с заболеваниями печени должно составлять не менее 1,0 - 1,5 г/кг массы тела в зависимости от степени печеночной декомпенсации. Белки должны быть преимущественно растительного происхождения, так как они лучше переносятся, более богаты орнитином и аргинином и содержат меньше метионина и ароматических аминокислот. Калорийность пищи (1800-2500 ккал/сутки) обеспечивается адекватным поступлением жиров (70-140 г) и углеводов (280-325 г). Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что больным циррозом свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе,
157
что иногда требует назначения инсулина. Применение фруктозы, сорбита и ксилита нецелесообразно ввиду повышенного риска развития лактат-ацидоза.
Сцелью удаления азотсодержащих субстанций проводится очищение толстой кишки. Эффективно применение высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении, вплоть до слепой. Это может быть достигнуто путем перемены положения тела пациента: введение раствора начинают в положении больного на левом боку, затем продолжают в позиции на спине с приподнятым тазом и завершают
вположении на правом боку. Общий объем вводимого раствора должен быть не менее 1000 мл дважды в день. В качестве растворов используются натриево-ацетатный буфер (рН=4,5) или лактулоза (300 мл на 700 мл воды). Пероральные слабительные лучше вводить через назогастральный зонд. Инфузия 1000 мл 10% раствора маннитола в течение 60-90 минут, вызывая осмотическую диарею, обеспечивает практически полную элиминацию кишечного содержимого на протяжении последующих 3-4 часов. В случае желу- дочно-кишечного кровотечения маннитол следует вводить через зонд до выделения чистого раствора из прямой кишки. Помимо маннитола может применяться 20-30% сульфат магния (50-100 мл).
Втерапии печеночной энцефалопатии по-прежнему одним из ведущих препаратов остаётся лактулоза (нормазе, дюфалак). Хотя в контролируемых испытаниях гипоаммониемический эффект лактулозы не был подтверждён, она остаётся эффективным и безопасным слабительным средством, обладающим пребиотическим эффектом (запоры, как известно, являются наиболее частой причиной декомпенсации печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени).
Лактулоза назначается 2-3 раза в сутки, дозировка препарата индивидуальна (в среднем по 15-30 мл на прием), в качестве простого, но надежного критерия эффективности рассматривается увеличение частоты стула до 2-3 раз в сутки. Действия лактулозы после введения наступает через 24-48 ч. Побочные эффекты включают себя тошноту, рвоту, потерю аппетита, вздутие живота, диарею и тенезмы. Длительная диарея может приводить к дегидратации и электролитному дисбалансу, поэтому при подборе дозы следует придерживаться правила, относящегося к частоте стула: «не реже двух, не чаще трёх».
Сцелью подавления аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры могут назначаться антибиотики. Неомицин (6-8 г/сут) и паромоцицин (3-4 г/сут) в настоящее время применяются редко ввиду их ото- и нефротоксичности. В последние годы предпочтение отдается более безопасному рифаксимину (10-15 мг/кг/сутки в течение 7-14 дней). Возможно применение ципрофлоксацина (по 250 мг 2-3 раза в день 7-14 дней) и метронидазола (по 250 мг 2-3 раза в день 7-14 дней). У больных с умеренной печеночной энцефалопатией лактулоза в дозах, вызывающих слабительный эффект, по своей эффективности равнозначна применению неомицина в комбинации с сульфатом магния, вследствие чего в настоящее время антибиотики назначаются в двух случаях: 1) при непереносимости лактулозы; 2) пациентам, нуждающимся в усилении действия лактулозы (назначаются совместно с ней).
Сцелью подавления аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры могут назначаться антибиотики. В последние годы предпочтение отдается более безопасному рифаксимину (10-15 мг/кг/сутки в течение 7-14 дней). Возможно применение ципрофлоксацина (по 250 мг 2-3 раза в день 7-14 дней) и метронидазола (по 250 мг 2-3 раза в день 7-14 дней). У больных с умеренной печеночной энцефалопатией лактулоза в дозах, вызывающих слабительный эффект, по своей эффективности равнозначна применению неомицина в комбинации с сульфатом магния, вследствие чего в настоящее время антибиотики назначаются в двух случаях: 1) при непереносимости лактулозы; 2) пациентам, нуждающимся в усилении действия лактулозы (назначаются совместно с ней).
Сцелью снижения гипераммониемии применяются промежуточные продукты цикла мочевины (L-орнитин-L-аспартат, L-орнитин-α-кетоглутарат и аргинин-малат).
158
Механизмы действия получившего наибольшее распространение L-орнитин-L-аспартата («Гепа-мерц») основываются на стимуляции ферментов, участвующих в детоксикации аммиака, и включении орнитина и аспартата в качестве субстратов в цикл мочевины, в результате чего препарат оказывает гипоаммониемическое, дезинтоксикационное и гепатопротективное действие. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение 20-30 г препарата в течение 7 дней с последующим переходом на пероральный прием 9-18 г/сутки (по 3-6 г 3 раза в день за 20 мин до еды в течение 14 дней).
Применение в лечении аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ) обусловлено тем, что аминокислотный дисбаланс (нарушение соотношения аминокислот с разветвленной цепью и ароматических аминокислот в пользу последних) рассматривается в качестве одного из патогенетических факторов развития печеночной энцефалопатии. Положительный клинический эффект инфузий АКРЦ обусловлен, помимо нормализации соотношения аминокислот, уменьшением белкового катаболизма в печени и мышцах, а также улучшением обменных процессов в головном мозге. Следует также учитывать, что АКРЦ являются важным источником белка для больных с печеночной энцефалопатией, которым требуется ограничение пищевого белка. Рекомендуемая дозировка – 0,3 г/кг/сутки.
Сэтой целью может быть использован препарат «Гепасол А» (“Hemofarm”), в состав которого входят L-аргинин, L-аспарагиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, рибофлавин. «Гепасол А» вводят внутривенно капельно в средней дозе около 500 мл со скоростью 40 капель в минуту, можно повторять каждые 12 часов. Препарат хорошо переносится; показан пациентам с печеночной энцефалопатией II-IV стадии.
Сцелью связывания аммиака в крови при печеночной энцефалопатии могут применяться бензоат и фенилацетат натрия (начальная доза 0,2 мг внутривенно на 5% растворе глюкозы), однако эффект их непродолжителен.
При печеночной энцефалопатии, развившейся вследствие приема барбитуратов или бензодиазепинов применяется антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил в дозе 0,2-0,3 мг внутривенно струйно, затем – 0,5 мг/ч капельно. После улучшения состояния переходят на пероральный прием в дозе 50 мг/сутки.
По показаниям под контролем сывороточных показателей проводится коррекция электролитных нарушений (препараты калия, кальция, магния), геморрагического синдрома (свежезамороженная плазма, витамин К) и другая симптоматическая терапия.
Следует еще раз подчеркнуть, что только ранняя госпитализация позволяет во многих случаях спасти жизнь больного с нарастающей печеночной недостаточностью.
УРЕМИЧЕСКАЯ КОМА
Уремическая кома (УК) – синдром аутоинтоксикации, развивающийся при выраженной острой и хронической почечной недостаточности в результате задержки в организме азотистых метаболитов и других токсических веществ, расстройства водносолевого, кислотно-щелочного и осмотического гомеостаза; сопровождающийся вторичными обменными и гормональными нарушениями; общей дистрофией тканей и дисфункцией всех органов и систем.
Ведущую роль в патогенезе уремии, как острой, так и хронической, играет интоксикация продуктами обмена, в норме выводящихся с мочой. В организме больных с уремией аккумулируется большое число органических веществ, особенно продуктов белкового обмена, многие из которых обладают токсичностью. Кроме мочевины, накапливаются аммиак, креатинин, гуанидины, мочевая кислота, пептиды средней молекулярной массы, аминокислоты, алифатические и ароматические амины, индол, ацетон, липохромы, глюкуроновая и щавелевая кислоты, ряд гормонов, некоторые ферменты и др. вещества.
159
Начало и развитие комы постепенное, ей предшествуют головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, тошнота, рвота, судороги, сонливость, помрачение сознания.
Объективные данные: кожа бледная, с желтизной, сухая, дряблая, тонкая. Отмечается мелкочешуйчатый гиперкератоз, атрофия волосяного покрова и ногтей. У некоторых больных можно наблюдать на коже высаливание кристаллов мочевины в виде “уремической пудры”, расчесы, нередко пиодермии и геморрагии. Часто имеются различной степени отеки. В связи с хроническими отеками могут быть полосы растяжения, участки индурации и трофические расстройства вплоть до некрозов кожи. Иногда в затылочной области, на разгибательных поверхностях крупных суставов, наружной поверхности бедер можно наблюдать нодулярные кальцификаты, свищи и рубцы. Зрачки сужены. Мышечные подергивания. Дыхание типа Чейн-Стокса или большое, шумное дыхание Куссмауля с аммиачным запахом. АД повышено, имеются признаки гипертрофии левого желудочка. Очень характерен “похоронный звон” уремических больных – шум трения перикарда.
Данные лабораторных и других методов исследования: анемия, лейкоцитоз, ускоренная СОЭ, повышение креатинина, мочевины, мочевой кислоты крови, снижение рН крови и резервной щелочности, гипокальциемия, гиперфосфатемия и другие нарушения в составе электролитов (в зависимости от наличия и количества мочи), гипоизостенурия, возможны гематурия и лейкоцитурия, протеинурия, цилиндрурия.
Вдиагностике уремической комы большое значение придается установлению размеров почек. Для этого используют методы рентгеновского и ультразвукового исследования больных. При терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) почки уменьшены в размерах, плотные, исключением является подострый экстракапиллярный ГН. Пли ХПН на почве амилоидоза и поликистоза уменьшение размера почек не так выражено, как на стадиях ГН и пиелонефрите. При острой почечной недостаточности (ОПН) почки увеличены за счет отека. У больных с уремией неясного генеза эхография может иметь важное диагностическое значение, поскольку дает возможность выявить очаговый процесс в почке (опухоль, киста, абсцесс, нефролитиаз и др.).
Если в анамнезе есть указания на заболевания, приводящие к хронической почечной недостаточности, а тем более, если больной наблюдался врачом по поводу ее, то диагноз уремической комы или прекоматозного состояния трудности не представляет. Если в анамнезе отсутствуют указания на заболевания почек (при первичнохроническом гломерулонефрите или пиелонефрите, поликистозе) и почечная недостаточность является первым проявлением заболевания, то и в этом случае прекоматозное или коматозное состояние редко являются дебютом заболевания, им предшествуют другие клинические проявления почечной недостаточности, которые прогрессируют сравнительно медленно.
Внекоторых случаях бывает трудно определить развитие уремической комы на фоне хронической или острой почечной недостаточности. При ОПН развитию уремии предшествуют воздействие экзогенных или эндогенных токсических шоковых воздействий, обструкция почечных сосудов или мочевыводящих путей. При внешнем осмотре больных сухость кожи менее выражена, чем при ХПН, обычно не бывает расчесов. Границы сердца, если больной ранее не страдал гипертензией, и АД не изменены, исключительно редко выявляется шум трения перикарда. Печень при этом может быть значительно увеличена, резко болезненная. Клиника токсического гепатита более выражена, чем при ХПН и подтверждается лабораторными показателями (билирубинемией, повышением уровня трансминазы). При исследовании содержания кальция и фосфора плазмы крови гипокальциемии и гиперфосфатомии в отличие ХПН не выявляется. Удельный, вес мочи при ОПН может быть нормальным. Существенное значение имеет определение при ОПН увеличенных размером почек.
Неотложная терапия
160