небольшой макроцитоз. В костном мозге развивается эритробластическая гиперплазия, иногда с явлениями эритрофагоцитоза (фагоцитоз макрофагами поврежденных эритроцитов). Костномозговая ткань распространяется по каналам длинных трубчатых костей, постепенно каналы и полости (в губчатых костях) расширяются, костные трабекулы атрофируются и исчезают, а кортикальная кость истончается, кость может деформироваться. Из-за присоединяющейся недостаточности фолиевой кислоты возможны мегалобластические (макроцитарные) изменения эритроцитов. При тяжелом и хроническом вариантах анемии наблюдаются экстрамедуллярный гемопоэз и общий гемосидероз с накоплением гемосидерина в звездчатых эндотелиоцитах (клетках Купфера) печени и макрофагах селезенки, а также спленомегалия.
Наследственные мембранные дефекты эритроцитов. Плазмолемма красных кровяных телец состоит из двойного липидного слоя. Мембранные липиды находятся в равновесии с плазменными и могут быть повреждены при особой диете или заболеваниях. На способность к деформации плазмолеммы эритроцитов влияет соотношение холестерина и фосфолипидов. Увеличение содержания холестерина в мембране делает клетки менее “податливыми” к изменению формы. Физические свойства плазмолеммы во многом определяются субмембранной белковой сетью, функционирующей в качестве цитоскелета. Подобно другим клеткам, эритроциты регулируют свой объем и содержание воды в цитоплазме с помощью контроля обмена ионов натрия и калия, что, в свою очередь, зависит как от сохранности плазмолеммы, так и от энергетического снабжения в виде АТФ. Мембранные дефекты могут изменять осмотическую резистентость эритроцитов, которую определяют по выраженности гемолиза в гипотоническом солевом растворе разной концентрации.
Наследственные мембранные дефекты эритроцитов проявляются в двух главных формах: сфероцитозе и овалоцитозе (эллиптоцитозе). Н а с л е д с т в е н н ы й с ф е р о ц и т о з — это хроническое гемолитическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью, встречающиеся повсеместно. Примерно у 25% пациентов заболевание возникает вследствие спонтанной генетической мутации. При сфероцитозе обнаруживается качественный или количественный дефект в молекуле спектрина — одного из белков плазмолеммы эритроцитов. Он приводит к неустойчивости плазмолеммы. Эритроциты вследствие этого приобретают сферическую форму и теряют физиологическую пластичность (способность к деформации).
102
Селезенка играет ведущую роль в разрушении сфероцитов, отмечается выраженная спленомегалия и гиперплазия ее макрофагов. Красная пульпа селезенки перегружена сфероцитами, которые из-за пониженной пластичности не могут пройти через щели между эндотелиоцитами венозных синусоидов и вернуться в кровеносное русло. Вскоре после спленэктомии продолжительность жизни эритроцитов снова становится нормальной, хотя сфероциты по-прежнему определяются в крови.
Болезнь характеризуется наличием неустойчивой ахолурической желтухи, отмечаемой с раннего детства. Анемия может быть незначительной, но при этом встречаются тяжелые анемические обострения — гемолитические кризы (криз — внезапно возникающее, относительно кратковременное состояние, характеризующееся появлением новых или усилением имеющихся симптомов болезни), которые могут спровоцировать инфекционные заболевания или беременность. Постоянно встречается спленомегалия, масса селезенки может превышать 500 г. У большинства больных формируются пигментные желчные камни, иногда возникают трофические язвы нижних конечностей. Диагноз ставят на основании наличия в периферической крови сфероцитов и повышения осмотической устойчивости эритроцитов.
На с л е д с т в е н н ы й о в а л о ц и т о з . Для этого заболевания характерно появление в периферической крови эллипсовидных или вытянутых эритроцитов, по-видимому, вследствие повреждения спектрина. Известны два варианта заболевания, оба с аутосомно-до- минантным типом наследования. При одном из них аномальный ген связан с генами Rh-группы (Rh-резус) крови (Rh-фактор, изоантиген системы Rh — система из 5 изоантигенов эритроцитов, обусловливающих иммунохимические различия). Овалоцитоз встречается чаще, чем наследственный сфероцитоз, и имеет более благоприятное течение, анемия возникает редко, спленэктомия уменьшает гемолиз.
Наследственные ферментные дефекты эритроцитов. Жизнь нормальных эритроцитов зависит от главного источника энергии — глюкозы. После проникновения в клетку она превращается в лактат либо путем анаэробного гликолиза (90%), либо через гексозомонофосфатный шунт (10%).
Различают две важнейшие формы наследственных ферментных повреждений эритроцитов: недостаточность глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы и недостаточность пируваткиназы.
Не д о с т а т о ч н о с т ь г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е -
на з ы — это одно из наиболее часто встречающихся наследственных заболеваний, им поражены около 40% людей, имеющих
103
предков, которые жили в регионах Средиземного моря, Юго-Вос- точной Азии и Африки. Эта аномалия, сцепленная с Х-хромосо- мой, проявляется у мужчин и у гомозиготных женщин. Главным проявлением заболевания служит снижение продукции НАДФ
ивосстановленного глутатиона. Гемоглобин свободно окисляется до метгемоглобина, который затем формирует преципитаты в виде телец Гейнца.
Характерны анемия, желтуха и ретикулоцитоз. Самое частое клиническое проявление — острый гемолитический приступ в ответ на “оксидантный стресс” (например, на острую инфекцию, лекарственную терапию или диабетический кетоацидоз). Ятрогенными факторами, действующими в качестве оксидантов, могут быть противомалярийные препараты, сульфаниламиды, фурадонин, аспирин
ивитамин К. У жителей некоторых регионов, особенно Средиземноморья, гемолиз может развиться после употребления в пищу бобов Fava (отсюда фавизм — вид анемии, аналогичной примахиновой анемии, возникающей при противомалярийной терапии примахином).
Диагноз недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ставят на основании наличия в мазке крови сморщенных и фрагментированных эритроцитов, часть из которых содержит тельца Гейнца,
иэритроцитов с небольшими краевыми дефектами, возможно возникающими при разрушении телец Гейнца в селезенке.
Не д о с т а т о ч н о с т ь п и р у в а т к и н а з ы — наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается гораздо реже, чем недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Гемолиз наблюдается лишь у гомозигот. Анемия может быть умеренно выраженной или даже тяжелой, но сопровождается довольно слабой симптоматикой, незначительной желтухой и высоким содержанием ретикулоцитов в периферической крови.
Гемоглобинопатии. Гемоглобинопатии развиваются в результате нарушения синтеза глобиновых цепей, группы гема остаются нормальными. Встречаются два главных варианта гемоглобинопатий. Первый вариант — гемоглобиновые варианты, или гемоглобинопатии, при которых мутации генов приводят к продукции аномальных глобиновых цепей. Второй вариант — синдромы талассемии, когда сложные генетические дефекты приводят к утрате или снижению синтеза глобиновых цепей. Гемоглобинопатии сопровождаются снижением эритропоэза и продолжительности жизни эритроцитов. Таким образом, анемия имеет частично дисэритропоэтическую
ичастично гемолитическую природу.
104
Гемоглобиновые варианты у 90% больных являются следствием замены одного аминокислотного остатка в молекуле гемоглобина. К настоящему времени открыто более 300 таких вариантов, но клинической симптоматикой сопровождаются случаи, при которых формируются гемоглобины S, С, D и Е. Варианты гемоглобина, образующиеся вследствие замены наружных (полярных) аминокислотных остатков, приводят к клинически явному заболеванию лишь у гомозигот. Самым частым и важным вариантом таких гемоглобинопатий является серповидно-клеточная анемия. При замене внутренних (неполярных) аминокислотных остатков заболевание развивается
угетерозигот, так как гомозиготы нежизнеспособны.
Се р п о в и д н о - к л е т о ч н а я а н е м и я . При этом заболевании образуется HbS (α 2 β 2 6val), который отличается от HbA заменой остатка валина на остаток глутаминовой кислоты в 6-й позиции аминокислотной последовательности β-цепи. Гомозиготы (HbSS),
укоторых весь гемоглобин представляет собой HbS, всегда имеют признаки серповидно-клеточной анемии. В детском возрасте она может приводить к смерти. Гетерозиготы (HbAS) имеют примерно 40—50% HbS, и, как правило, заболевание протекает бессимптомно до наступления тяжелого аноксического (гипоксического) состояния. Такая разновидность болезни получила название серповидноклеточной аномалии эритроцитов. Для нее характерно географическое “распределение”, которое связано с распространением малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. Носители гена серповидноклеточной аномалии от малярии защищены.
Серповидная форма эритроцитов — результат полимеризации деоксигенированных молекул HbS, которые в таком состоянии складываются особым линейным способом. Серповидная трансформация красных кровяных телец выявляется in vitro при добавлении к крови восстанавливающего (отнимающего кислород) вещества.
Симптоматика появляется у гомозигот уже в 6-месячном возрасте. Развиваются хроническая гемолитическая анемия и рецидивирующие, болезненные кризы, связанные с окклюзией мелких сосудов серповидными эритроцитами. Окклюзия приводит к ишемии тканей и инфарктам. Чаще других органов и тканей поражаются печень, селезенка, кости, легкие, головной мозг и сетчатка глаз. Иногда появляются язвы на нижних конечностях, а у мужчин — приапизм (длительная болезненная эрекция полового члена). Наступление таких кризов может быть спровоцировано инфекциями, простудой, физической нагрузкой, обезвоживанием и беременностью. Несмотря на развитие спленомегалии в раннем детском возрасте, позднее
105
повторяющиеся кризы с инфарктами селезенки приводят к атрофии этого органа и аутоспленэктомии, т.е. выключению функции селезенки. Такие лица подвержены тяжелым бактериальным инфекциям, особенно респираторным, у них могут развиться септицемия, менингит и остеомиелит. Тяжелая инфекция способна приводить и к гипоплазии костного мозга (апластический криз).
Комбинация HbS с другими вариантами гемоглобина встречается не так редко. Самый частый тип HbS/C клинически сходен с HbSS, но менее тяжелый. Фетальный гемоглобин (HbF) снижает риск серповидной трансформации, поэтому заболевание не развивается до наступления 6-месячного возраста. У лиц с постоянно повышенным содержанием HbF серповидно-клеточная анемия имеет доброкачественную форму.
В а р и а н т ы с з а м е н о й в н у т р е н н и х а м и н о к и с л о т п р е д с т а в л е н ы т р е м я г р у п п а м и з а б о л е в а н и й . Самую большую группу составляют варианты анемий с нестабильным гемоглобином. При замене аминокислотных остатков повреждается место прикрепления гема и возникает несфероцитарная гемолитическая анемия, которой могут болеть даже гетерозиготы. Поскольку нестабильный гемоглобин легко денатурируется, в эритроцитах появляются тельца Гейнца. Вторая группа, HbM-варианты, представлена врожденной метгемоглобинемией. Она характеризуется цианозом тканей вследствие неспособности метгемоглобина связываться с кислородом. Третья группа — гемоглобины с измененными свойствами. В большинстве случаев эти гемоглобины прочно связывают кислород, что приводит к последующей гипоксии тканей и эритроцитозу, но иногда эта связь слабая, и имеется лишь цианоз.
С и н д р о м ы т а л а с с е м и и — наследственные менделевские нарушения. В их основе лежит снижение синтеза нормальных глобиновых цепей, чаще α или β-цепей. Гены, контролирующие развитие талассемии, имеются у представителей всех рас. α -талассемии распространены преимущественно в регионах Дальнего Востока и Африки, а β -талассемии — в странах Средиземноморья. Талассемии наследуются как аутосомно-кодоминантные заболевания, и каждая из них может возникнуть как у гомо-, так и у гетерозигот. Поскольку снижен синтез только одной глобиновой цепи, остальные цепи обнаруживаются в относительном избытке, тем не менее в эритроцитах создается недостаточная концентрация гемоглобина, они становятся гипохромными и микроцитарными. Избыток глобиновых цепей может способствовать гемолизу. Диагностика α -талассемии основана на обнаружении уменьшенного соотношения α- и β-цепей.
106