Что вызывает опухолевую трансформацию? В течение многих лет виновником считали вирус Эпстайна—Барр. Это мнение нашло молекулярное подтверждение. Геном вируса в 70% случаев может быть обнаружен в клетках РШ при смешанно-клеточном варианте
иреже — при нодулярном склерозе. Выявлено, что геном вируса сохраняется при клонировании клеток. Это означает, что инфицирование предшествовало опухоли. Таким образом, как при лимфоме Беркитта и В-клеточных лимфомах, у пациентов с иммунодефицитом инфицирование вирусом Эпстайна—Барр может быть одной из ступенек канцерогенеза лимфомы Ходжкина, особенно ее смешанно- клеточного варианта.
Остается неясным, каков патогенез вирус-отрицательных форм.
Обнаружено, что в вирус-негативных лимфомах Ходжкина имеется высокий уровень активированного NF-каппа (κ) B — фактора транскипции, который в норме стимулирует В-клеточную пролиферацию
изащищает В-клетки от сигналов к апоптозу. Это может быть одним
из нормальных путей лимфогенеза. Некоторые протеины вируса Эпстайна—Барр активируют NF-κ B в инфицированных клетках, но к этому могут приводить и соматические мутации в неинфицированных клетках.
При исследовании клеток неопухолевого инфильтрата выявлено несколько цитокинов, секретируемых РШ клетками, в том числе ИЛ-5 (аттрактант и фактор роста для эозинофилов), трансформирующий фактор роста бета (фиброгенный фактор) и ИЛ-13 (может стимулировать клетки РШ по аутокринному механизму). В свою очередь, неопухолевые клетки могут выделять факторы, способствующие росту и выживанию клеток РШ (CD30 лиганд).
К л и н и к о - м о р ф о л о г и ч е с к а я х а р а к т е р и с т и к а б о л е з н и Х о д ж к и н а . Ведущим признаком заболевания является увеличение лимфатических узлов. Чаще поражаются шейные, медиастинальные или забрюшинные лимфатические узлы, реже — подмышечные и паховые. Внешне лимфатические узлы, пораженные болезнью Ходжкина, выглядят по-разному. В некоторых случаях они хорошо очерчены, увеличены, имеют резиноподобную плотность и серовато-розовую поверхность на разрезе. В других случаях лимфатические узлы спаиваются между собой, не очень четко очерчены и могут содержать желтоватые зоны некроза. В дальнейшем узлы становятся плотными, суховатыми, с участками фиброза на месте некрозов. Иногда отмечается болезненность увеличенных лимфатических узлов, особенно после приема алкоголя. Встречается анемия, как правило, вторичная, которая может
147
сопровождаться нейтрофилией и эозинофилией в периферической крови. Недостаточность клеточно-опосредованного иммунитета (особенно на ранних стадиях болезни) приводит к развитию оппортунистических инфекций: герпеса, туберкулеза, грибковых заболеваний.
В редких случаях болезнь начинается вне лимфатических узлов, возможна первичная локализация опухоли в селезенке, печени, легких, желудке, коже или костном мозге. У некоторых больных отмечаются перемежающаяся гипертермия (пирексия) низкой степени, потоотделение, зуд и снижение массы тела. Наличие других симптомов находится в соответствии с той или иной стадией болезни. Определение стадий имеет не только прогностическую важность, но и в значительной мере определяет лечебный подход. С этой целью применяют комплексное обследование, которое должно включать рентгенологическое исследование, лимфангиографию, компьютерную томографию (для оценки возможного поражения печени и селезенки), исследование биоптатов лимфатических узлов и костного мозга. Иногда в ходе обследования производят биопсию печени.
К л и н и ч е с к и е с т а д и и б о л е з н и Х о д ж к и н а [каждая стадия подразделяется на два варианта в соответствии с тем, имеется системная симптоматика (А) или ее нет (В)].
I стадия. Болезнь ограничена одной группой лимфатических узлов(I) или в процесс вовлечена какая-либо одна внеузловая (органная или тканевая) зона (IЕ).
II стадия. Болезнь ограничена несколькими группами лимфатических узлов по одну сторону от диафрагмы (только выше или только ниже) (II) или же протекает с минимальным вовлечением в процесс внеузловой зоны (ткани или органа), при этом селезенка приравнивается к лимфатическому узлу (IIЕ).
III стадия. Поражены группы лимфатических узлов по обе стороны от диафрагмы (III), с возможным вовлечением селезенки (IIIS). Ограниченное вовлечение в процесс внеузловой зоны (ткани или органа) (IIIE) или вовлечение и селезенки, и внеузловой ткани или органа (IIIES).
IV стадия. Диффузное или многоузловое вовлечение в процесс одного или более внеузловых органов (например, костного мозга или печени) с или без поражения лимфатических узлов.
Болезнь Ходжкина редко ограничивается пределами первоначально пораженных групп лимфатических узлов. Развивается инвазия в близлежащие ткани и органы, возможна транспортировка опухолевых клеток (метастазирование) по лимфатическим путям сначала
148
в соседние, затем в отдаленные лимфатические узлы. Селезенка может вовлекаться в процесс на относительно ранней стадии болезни, она увеличена, плотная. Пульпа селезенки на разрезе красная,
смножественными бело-желтыми сливающимися очагами некроза и склероза, что придает ткани селезенки пестрый, (“порфировый”) вид (“порфировая” селезенка напоминает на разрезе порфир — вид гранита). Позднее поражаются костный мозг и печень. Возможно, это обусловлено гематогенным распространением опухолевых клеток. Затем уже в разных органах, не относящихся к лимфоретикулярной системе, появляются метастазы.
Болезнь имеет два ведущих патогистологических признака. Первый — клетки Рида—Штернберга — важнейший компонент опухолевого инфильтрата. Распознавание этого признака имеет диагностическое значение. Клетки Рида—Штернберга крупные, обладают двумя ядрами, иногда зеркально похожими (классический тип), либо двухлопастным ядром с вырезкой в ядерной мембране или раздвоением и наложением одной части ядра на другую. Возле ядерной мембраны конденсирован гетерохроматин. При каждом из этих вариантов в центре ядра или его обеих лопастей есть крупное, иногда эозинофильное ядрышко, окруженное светлой зоной. Клетку
ссимметричными ядрами и хорошо выраженными ядрышками сравнивают с глазами совы. Цитоплазма клетки Рида—Штернберга хорошо развита и отличается амфофильностью (окрашивается и основными, и кислыми красителями), а также пиронинофилией (воспринимает пирониновые красители вследствие высокого содержания РНК).
Наряду с классическими типами клетки Рида—Штернберга определяются и другие варианты этих клеток. Один из харатерных типов — одноядерная клетка Ходжкина — часто помогает идентификации метастатических поражений печени и костного мозга, при которых классические формы клетки Рида—Штернберга редки. Другие варианты клеток Рида—Штернберга — лакунарные клетки, имеющие по периферии цитоплазмы вакуоли (при малом увеличении создается впечатление ядра, “взвешенного” в оптически пустом пространстве); лимфогистиоцитарные клетки L- и Н-типа (клетки типа кукурузных зерен) с многолопастными или спирально свернутыми ядрами с относительно небольшими ядрышками, часто можно видеть полиморфные многоядерные клетки.
Вторым важным патогистологическим признаком болезни Ходжкина является то, что клетки Рида—Штернберга вызывают выраженный клеточный ответ, который прогрессивно “размывает”
149
архитектонику пораженных лимфатических узлов. Такой ответ включает в себя не только лимфоцитарную, плазмоцитарную, гистиоцитарную, нейтрофильную и эозинофильную реакцию, выраженную в различных пропорциях, но и фиброз. Существует 4 патогистологических типа болезни Ходжкина.
1.Лимфоцитарное преобладание (преобладание лимфоидной ткани). Этот тип составляет около 10% всех случаев болезни Ходжкина
ивстречается главным образом у молодых мужчин. Лимфоцитарному преобладанию свойственны два главных признака: наличие L- и Н-клеток (кукурузных зерен), в то время как классический вариант клеток Рида—Штернберга выявляется крайне редко, в инфильтрате большое количество лимфоцитов и гистиоцитов. Гистиоциты могут формировать мелкие гранулемы.
2.Нодулярный склероз. Это наиболее распространенный тип заболевания, в Европе и Северной Америке составляет 60—70% случаев болезни Ходжкина, в тропических регионах встречается гораздо реже. Заболевают в основном взрослые, чаще женщины. Патогистологическая диагностика основывается на обнаружении группы лимфатических узлов, каждый из которых окружен толстыми фиброзными тяжами. Определяются классические клетки Рида— Штернберга, хотя более характерны клетки лакунарного типа. В опухоли преобладают лимфоциты или имеется смешанно-клеточ- ный тип инфильтрата. Тогда это нодулярный склероз 1-го подтипа. Если в большинстве узлов отмечается заметное лимфоцитарное истощение или выраженный полиморфизм клеток Рида—Штернберга, это нодулярный склероз 2-го подтипа. При любом подтипе встречаются гранулемы или очаги некроза.
3.Смешанно-клеточный тип. Его рассматривают как прототип болезни Ходжкина, однако он распространен в странах третьего мира. В Европе и Северной Америке заболеваемость этим типом не превышает 20% общей заболеваемости болезнью Ходжкина. Поражаются в основном лица среднего возраста. Под микроскопом видно, что рисунок строения лимфатического узла стерт, значительную (иногда довольно большую) часть опухолевой ткани составляют или классические клетки Рида—Штернберга, или клетки Ходжкина. Инфильтрат смешанно-клеточный, представлен не только лимфоцитами, но
иплазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами, выражен и гистиоцитарный компонент, могут встречаться гранулемы эпителиоидного вида. Часто выявляются очаги некроза, а также своеобразное склерозирование в виде “запутанной” сети ретикулярных волокон.
150
4. Лимфоцитарное истощение (истощение лимфоидной ткани). На этот тип приходится менее 5% наблюдений болезни Ходжкина. Заболевают, как правило, пожилые люди. Патогистологические отличия от предыдущего типа заключаются в малом количестве лимфоцитов в клеточном инфильтрате и диффузном склерозе ткани пораженного лимфатического узла. Кроме классических клеток Рида—Штернберга, можно увидеть полиморфные клетки, иногда с гигантскими ядрышками.
Выживаемость пациентов в настоящее время зависит не столько от стадии болезни и гистологического варианта, сколько от адекватной терапии. 5-летняя выживаемость пациентов I и II стадий приближается к 100%, при IV стадии — достигает 50%. С другой стороны, интенсивная химио- и радиотерапия может способствовать возникновению острых лейкозов, рака легкого, меланомы, рака молочной железы, неходжкинских лимфом.
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны (MALTлимфома). Это особая категория В-клеточных опухолей, которые возникают в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками и слизистыми железами (mucosal-associated lymphoid tissue — MALT), например в слюнных железах, тонкой и толстой кишке, легких. Этот вариант лимфомы встречается также в органах, не имеющих слизистых желез (орбита, молочные железы). Опухолевые клетки напоминают нормальные В-клетки памяти, располагающиеся в маргинальной зоне лимфоидных фолликулов. Такие опухоли характерны для больных синдромом Шегрена, тиреоидитом Хашимото, при инфицировании H. pylori. Обнаружены 2 цитогенетические аномалии: t(1;14), затрагивающая гены BCL10 и IgH, и t(11;18), затрагивающая гены MALT1 и IAP2 .
Волосато-клеточный лейкоз. Новообразование имеет В-клеточ- ное происхождение, опухолевые клетки экспрессируют типичные для В-лимфоцитов СD19 и СD20, а также антигены, не характерные для большинства В-клеток — CD11c, CD103. Именно последние два маркера могут быть использованы в дифференциальной диагностике. Циркулирующие малигнизированные лейкозные клетки обладают тонкими цитоплазматическими отростками, видимыми даже в обычных мазках крови, давшими название этому варианту лейкоза. Болеют, как правило, пожилые мужчины. Выражены спленомегалия и панцитопения, в то время как лейкоцитоз, гепатомегалия и лимфаденопатия нехарактерны. В отсутствие лечения частая причина смерти — инфекционные осложнения. Заболевание хорошо поддается химиотерапии. Применение пуриновых нуклеозидов обеспечивает хороший прогноз.
151