Материал: М.А.Пальцев Частная пат.анатомия

могут быть дополнены при развитии инфекционных осложнений (например, пневмонии) и гемолитических состояний (развитие гемолитической желтухи, общего гемосидероза). Кроме того, следует иметь в виду, что, помимо генерализованного поражения лимфатических узлов, умеренного увеличения селезенки и печени, при хроническом лимфолейкозе встречаются случаи, когда находят резкое увеличение лишь определенных групп лимфатических узлов (например, средостения, брыжеечных, шейных, паховых). В таких ситуациях возникает опасность сдавления соседних органов (например, сдавление сердца, пищевода, трахеи при поражении лимфатических узлов средостения; сдавление воротной вены и ее разветвлений с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лимфатических узлов брыжейки и ворот печени).

Как и при других злокачественных новообразованиях, для оценки степени распространения процесса и прогноза выделяют стадии развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанные на данных объективного обследования и картине крови. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфоцитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии (табл. 18.5).

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохими прогностическими признаками являются: большое количество циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недостаточность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Минимальным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз крови (более 5× 109/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует. Болезнь может бурно прогрессировать и заканчивается смертью через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий; средняя продолжительность жизни 4—6 лет. Характерна повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Мантийноклеточная лимфома. Мантийноклеточная лимфома построена из В-клеток, напоминающих клетки мантийной зоны нормальных лимфоидных фолликулов. Они составляют около 4% всех неходжкинских лимфом. Лимфома может быть диффузной или фолликулярной, опухолевые клетки, как правило, больше нормальных лимфоцитов, имеют неровные расщепленные ядра. Костный мозг вовлекается примерно в 20% случаев. Особенность лимфомы — частое вовлечение желудочно-кишечного тракта в виде многоочаговых подслизистых узлов (лимфоматоидный полипоз). Иммунофенотип —

137

Таблица 18.5 Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза

По классификации Рэя (Rai K.R. et al., 1975)

опухолевые лимфоциты экспрессируют поверхностные IgM, IgD и общие для В-клеток антигены — CD19, CD20, CD22 и, как при хроническом лимфоцитарном лейкозе, CD5. Для этой лимфомы характерна транслокация t(11;14). Опухоль встречается в основном у пожилых мужчин, средняя продолжительность жизни 3—5 лет.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Фактически это сборная группа, объединяющая лимфомы с В-клеточным фенотипом, диффузным ростом и агрессивным течением. Это самый частый тип лимфомы, составляющий примерно 50% лимфом взрослых. В лимфоме преобладают крупные клетки с круглыми или неправильной формы ядрами, иногда расщепленными, с несколькими отчетливо видимыми ядрышками. Ядра опухолевых В-лимфоцитов полиморф-

138

ные, крупные, в 3—4 раза превосходят ядра неактивированных лимфоцитов. Цитоплазма клеток бледная, умеренно развитая. Такие клетки напоминают “центробласты” — крупные клетки герминативных центров фолликулов лимфатических узлов. В некоторых случаях в опухоли имеются клетки с округлыми или дольчатыми крупными вакуолизированными ядрами с одним или двумя центрально расположенными выраженными ядрышками и хорошо развитой цитоплазмой. Цитоплазма может быть пиронинофильной или не окрашивается. Такие клетки напоминают “иммунобласты”, появляющиеся в норме при антигенной стимуляции лимфоидных клеток.

Клетки опухоли экспрессируют характерные для всех В-лимфо- цитов антигены CD19, CD20, CD79a. Нередко наблюдаются экспрессия IgM и/или IgG, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа (κ )или лямбда (λ ). Могут экспрессироваться и другие антигены, например CD10.

При цитогенетическом исследовании в опухолях этого типа примерно у 30% пациентов отмечается транслокация t(14;18), что приводит в перестройке гена BCL2. В 1/3 случаев имеется перестройка также гена BCL6.

Особенность диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы состоит в том, что она часто наблюдается у лиц, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр на фоне иммунодефицита или ятрогенной иммуносупрессии. Определенную роль в патогенезе этой лимфомы может играть также вирус герпеса HHV-8, который участвует в кодировке протеинов, аналогичных некоторым онкопротеинам, включая циклин D1.

Опухоль встречается в основном у людей старшего возраста (средний возраст 60 лет), но составляет и 15% лимфом у детей. Поражение лимфатических узлов средостения часто наблюдается у молодых женщин. Как правило, опухоли предшествует фолликулярная лимфома. Первично вовлекаются лимфатические узлы, быстро увеличивающиеся в размере, затем желудочно-кишечный тракт, кожа, кости и головной мозг. Печень, селезенка и костный мозг могут поражаться позже, возможна и трансформация в лейкоз. Лимфома характеризуется агрессивным течением и быстрым летальным исходом, однако современное интенсивное лечение у 60—80% пациентов приводит к стойкой ремиссии.

Лимфома Беркитта (D.Burkitt) распространена, главным образом, в тропических широтах, например в регионах Восточной Африки. Отмечена ее связь с эндемическими очагами малярии и вирусом Эпстайна—Барр. Лимфома Беркитта встречается в основном у детей

139

раннего возраста, первичное поражение лимфатических узлов нехарактерно. У африканских пациентов областью первичного роста нередко являются кости верхней и нижней челюстей, у жителей Северной Америки — кишечник, яичники, забрюшинная область. Периферические лимфатические узлы в процесс вовлекаются редко,

иболезнь лишь изредка трансформируется в лейкоз. При активном лечении многие пациенты могут быть излечены.

Опухолевые клетки крупнее малых лимфоцитов и имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Характерны высокая митотическая активность и высокий уровень гибели клеток опухоли, возможно благодаря присутствию многочисленных макрофагов (гистиоцитов), содержащих остатки ядер погибших клеток. Гистиоциты не являются опухолевыми клетками, вокруг них имеется светлый участок, что придает опухоли вид “звездного неба”. Несмотря на высокий уровень репликации малигнизированных клеток, опухоль весьма успешно поддается химиотерапии.

Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный IgM и маркеры В-клеток CD19 и CD10. Для опухоли Беркитта характерны хромосомные аберрации t(8;14), реже t(8;2) или t(8;22). Появление таких аберраций в популяции В-клеток, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр, может давать им преимущество в пролиферации посредством активации онкогена с-myc и становиться финальной стадией в опухолевой трансформации.

Опухоли из плазматических клеток — множественная миелома

иплазмоклеточные дискразии. Эти опухоли составляют группу заболеваний, при которых происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Это может приводить к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедуллярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или диффузной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени

ит.д. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины. Некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной продукцией этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови на целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуног-

140

лобулин) в крови называется М-компонент. Хотя М-компонент может указывать на наличие новообразования из В-клеток, его находят и у клинически здоровых людей. Такое состояние называется моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены 6 заболеваний: множественная миелома; солитарная миелома (плазмоцитома); лимфоплазмоцитарная лимфома; болезнь тяжелых цепей; первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз; мононоклональная гаммапатия неясной природы.

Множественная миелома (устаревшее название — миеломная болезнь). Это самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Миелома характеризуется клональной пролиферацией опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни.

Происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью, одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки определяются в крови и являются парапротеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам происходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, хотя самым частым (у 50% больных) является IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, а IgD и IgE встречаются редко. У некоторых больных (у 20%) синтезируются только легкие цепи каппа (κ ) или лямбда (λ ). Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой. Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н. Веnсе Jones). Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофорез. У таких больных в моче имеется белок Бенс-Джонса, но в плазме нет М-компонента (болезнь легких цепей). У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как полный иммуноглобулин, так и избыток легких цепей. Следовательно, у них можно выявить как белок Бенс-Джонса, так и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плазматических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встре-

141