обнаруживают в 100%. Открытие Нр 20 лет тому назад совершило переворот в гастроэнтерологии и прежде всего в проблеме хронического гастрита. В настоящее время всеми ведущими гастроэнтерологами мира признана этиологическая роль Неlicоbасtег ру1ori в развитии неиммунного гастрита, что зафиксировано в Международной классификации хронического гастрита (Сидней,1990; Хьюстон, 1994). Это грамотрицательная неспорообразующая S-образная бактерия с 4 подвижными жгутиками на одном конце. Обычно Нр располагается в пилорическом отделе желудка под слоем слизи, где рН нейтральная, способен с помощью уреазы расщеплять мочевину до аммиака и углекислого газа и нейтрализовать соляную кислоту. Пилорический хеликобактер вырабатывает супероксиддисмутазу
икаталазу, которые предохраняют его от фагоцитоза, а кроме того, фосфолипазы А и С. Благодаря спиралевидной форме, жгутикам
ифосфолипазам микроорганизм преодолевает слой слизи на поверхности эпителия, повреждая и его, и мембраны покровного эпителия. С помощью лектинов и фактора колонизации происходит адгезия его к эпителиоциту желудка.
Распространение инфекции Helicobacter pylori носит глобальный характер и проявляется с высокой частотой. Масштабы колонизации возбудителя впечатляют: в странах Западной Европы Нр встречается у половины населения старше 40 лет, в некоторых странах Латинской Америки — у 70—90% взрослых, Азии — у 40—80%, в Санкт-Петербурге — у 46%, у пострадавших от аварии ЧАЭС инфицированность лиц старше 35 лет составляет 95—100%, детей до 7 лет — 50%. Однако большинство инфицированных не болеют гастритом и никогда не заболеют язвенной болезнью — речь идет о типичном представителе желудочно-кишечной флоры, который попадает в организм фекально-оральным или орально-оральным путем во время эндоскопического исследования, при тесном контакте с домашними животными (кошки, собаки, свиньи) или через нестерильные приборы при стоматологическом обследовании.
Вкаких же случаях развивается гастрит, пептическая язва и рак — заболевания, которые однозначно связывают с Нр? Оказалось, что существуют особые типы возбудителя, обусловливающие его патогенность. Выделены штаммы Нр, которые экспрессируют вакуолизирующий цитотоксин и цитотоксин-ассоциированный белок (VacА
иCagA) (I тип), и штаммы, не экспрессирующие ни то, ни другое (II тип). Бактерии I типа имеют гены vacA и cagA и продуцируют вакуолизирующий токсин; бактерии II типа имеют только ген vacA (гена cagA нет), однако соответствующий белок не продуцируют.
8
Адгезивные свойства микроорганизма неодинаково выражены у различных штаммов Нр. Наиболее сильно этот феномен выражен у штаммов I типа. Cag A белок через экспрессию гена и синтез мРНК стимулирует секрецию ИЛ-8, по уровню которого и определяют адгизивные свойства инфекта. По данным литературы, при успешном уничтожении инфекции уровень ИЛ-8 в слизистой оболочке желудка снижается.
Учитывая ведующую роль Нр в развитии хронического гастрита и пептической язвы, современная терапия этих заболеваний подразумевает обязательное включение в схемы лечения антибактериальных препаратов. Однако для подтверждения наличия Нр в диагностический поиск входит обязательное взятие гастробиоптатов и выявление в них Нр. Существует множество методов выявления Нр. ”Золотым стандартом” диагностики Нр, однако, считается морфологическое исследование с окраской препаратов по Гимзе. Обычно бактерии располагаются в слизи, покрывающей эпителий, на высоте и по краям валиков, иногда в непосредственной близости от эпителиоцитов. Но внутрь эпителия они не проникают. В участках тесной близости эпителиальная клетка апикальной своей частью образует своеобразное выпячивание, хорошо видимое на электронограмме и названное ”адгезивным пьедесталом”. В электронном микроскопе обычно видны спиралевидные структуры бактерии. Но она может иметь и кокковую форму.
Гистохимически Нр выявляют и другими красителями, например, акридиновым оранжевым или путем серебрения по Вартина— Стари. Можно использовать бактериоскопический (цитологический) метод с окраской мазков-отпечатков и бактериологический — путем посева на специальные среды. Для выявления уреазы, которая свидетельствует о наличии Нр, имеется уреазный тест: в диагностические среды, содержащие меченную С13 или С14 мочевину и индикатор, помещают гастробиоптат — при накоплении в среде аммония меняется рН среды с изменением цвета индикатора. Выявление Нр в гастробиоптатах можно проводить иммуногистохимически с использованием моноклональных антител против Нр.
Особое значение в выявлении микроорганизма придают молекулярной диагностике, а именно полимеразной цепной реакции (ПЦР), при помощи которой можно идентифицировать фрагмент ДНК хеликобактера, проводить типирование бактерий по уже известным генам сagA и vacA и недавно открытым новым генам iceA, babА.
Патогенез. При хроническом гастрите в отдельных случаях на первом плане отчетливо проявляются процессы аутоиммунизации,
9
так как в крови больных удается выявить аутоантитела к париетальным клеткам. Именно на основании обнаружения антител гастрит, который всегда существует у этих больных, был выделен, согласно патогенезу, как аутоиммунный гастрит, или гастрит типа А.
Ау т о и м м у н н ы й г а с т р и т т и п а А — крайне редкое заболевание, в популяции его находят меньше, чем у 1%, а в структуре хронических гастритов — около 20%. Он встречается в основном
вдвух возрастных группах — у пожилых и у детей. У больных аутоиммунным гастритом постоянно в крови и в желудочном соке обнаруживается два типа аутоантител — антитела к липопротеиду микроворсинок секреторных канальцев париетальной клетки и антитела к внутреннему фактору, блокирующие его связывание с витамином
В12. Антитела к париетальным клеткам направлены против Н+, К+ — зависимой АТФазы, катализирующей образование соляной кислоты. Разрушение желез и атрофия слизистой оболочки приводят к прекращению выработки соляной кислоты (гипоили ахлоргидрия). При этом также прекращается продукция внутреннего фактора. Снижение продукции внутреннего фактора, который вырабатывается париетальными клетками, служит причиной нарушенного всасы-
вания витамина В12 и развития пернициозной анемии.
Таким образом, гастрит типа А является генетическим заболеванием и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он нередко сочетается с такими аутоиммунными заболеваниями, как тиреоидит Хашимото, диабет I типа, болезнь Аддисона. Учитывая локализацию париетальных клеток, аутоиммунный гастрит всегда развивается
втеле желудка — это фундальный гастрит. Его еще называют диффузным атрофическим гастритом тела желудка, тогда как антральный отдел остается непораженным. Снижение секреции НС1 нарушает взаимоотношение отрицательной обратной связи париетальных клеток и G-клеток, развивается гиперплазия последних, что ведет к развитию гастринемии.
Большинство случаев хронического гастрита не связано с аутоиммунными процессами. Важнейшей причиной развития такого гастрита является инфекция, вызванная Helicobacter pylori. Этот неиммунный антральный гастрит носит название бактериального, или гастрита типа В.
Га с т р и т т и п а В . Участие Нр в патогенезе хронического гастрита происходит на всех стадиях взаимодействия ”патоген-хозяин”, т.е на всех стадиях развития инфекции: от первичного инфицирования и инициальной колонизации слизистой оболочки желудка до развития активного хронического воспаления. Поскольку Нр обла-
10
дает выраженной генетической неоднородностью, определяющую роль играет штамм возбудителя и наличие вакуолизирующего токсина. Механизм действия vacA расшифрован. Его мишенью является АТФаза v-типа, присутствующая в поздних эндосомах, которые после контакта с цитотоксином становятся недоступными для аппарата Гольджи и сливаются друг с другом. АТФаза — протонный насос после стимуляции цитотоксином создает кислую среду внутри вакуолей, в которые извне поступают различные вещества (например, аммиак), которые, протонируясь, теряют свойство выходить через мембраны и накапливаются внутри вакуолей. После протонирования они осмотически притягивают воду, и вакуоли, увеличиваясь в размерах и количестве, ”разбухают”, сливаются друг с другом, разрывают клеточную мембрану, и клетка погибает. Вакуолизирующий цитотоксин помимо повреждения клетки тормозит клеточную пролиферацию и стимулирует системы вторичных мессенджеров с высвобождением пепсиногена. Не последнюю роль в повреждении слизистой оболочки играют цитокины клеток воспалительного инфильтрата.
Адгезия Нр, как и в случае любой бактериальной инфекции, немедленно вызывает сигнальную трансдукцию и реорганизацию цитоскелета эпителиоцитов, которые отвечают на это продукцией цитокинов — ИЛ-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины приводят лейкоциты к миграции их из кровеносного русла — развивается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги секретируют ИФНγ и ФНОα, что приводит к ”возбуждению” рецепторов лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, привлекает в слизистую оболочку новые клетки, участвующие в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты активного кислорода нейтрофилов оказывают дополнительное повреждающее действие на эпителиоциты желудка. При этом сам Нр благодаря каталазе и супероксиддисмутазе остается недоступным для фагоцитоза, а полиморфноядерные лейкоциты, наоборот, часто гибнут. Хронический гастрит — это диффузная лимфо-плазмоци- тарная инфильтрация. Активным гастрит ”делают” лейкоциты.
Бактериальный гастрит, или гастрит типа В, — это, как правило, антральный поверхностный гастрит. Однако со временем процесс поднимается выше, и гастрит становится фундальным. Нр при гастрите В выявляется в 100%.
Еще одним неиммунным по патогенезу вариантом является хронический гастрит, который по Сиднейской системе относится к группе особых форм, а по этиологии является химически обусловленным гастритом типа С, или рефлюкс-гастритом.
11
Р е ф л ю к с - г а с т р и т и л и г а с т р и т т и п а С развивается, обычно, при забросе (рефлюксе) дуоденального содержимого в желудок. В двенадцатиперстной кишке, где идет процесс переваривания и всасывания жиров, лецитин под действием поступающих из поджелудочной железы трипсина и фосфолипазы А превращается
влизолецитин. В механизмах развития гастрита типа С ведущим звеном является цитотоксическое действие на слизистую оболочку желудка лизолецитина при рефлюксе желчи. Фундальный отдел при этом обычно интактен или изменения в нем минимальны. При реф- люкс-гастрите Нр выявляется редко, не более 15%. Секреция соляной кислоты обычно не нарушена, и количество гастрина находится
впределах нормы. В структуре хронических гастритов рефлюкс-гас- трит занимает незначительную долю, поскольку его следует искать лишь среди оперированных больных. Полагают, что он возникает у каждого третьего больного, перенесшего резекцию желудка.
Помимо названных выше в современной международной классификации, предложенной ведущими гастроэнтерологами мира (Сидней,1990), пересмотренной и модифицированной ими же
вХьюстоне (1994г.), выделены редкие формы хронического гастрита — лимфоцитарный, радиационный, гранулематозный, эозинофильный, коллагенозный, ”гипертрофический” и др. Патогенез в каждом конкретном случае свой, причем далеко не всегда ясный. Терминология гастритов не совсем удачна, так как часть названа по морфологическому принципу, часть — по этиологическому.
Наибольший интерес представляет г и п е р т р о ф и ч е с к а я г а с т р о п а т и я (”гипертрофический гастрит”), которая характеризуется, как показывает название, гипертрофией слизистой оболочки желудка и образованием гигантских складок, напоминающих клубок змей. В основе подобных изменений лежит не воспаление, как ошибочно полагали раньше, а гиперплазия покровно-ямочного и/или железистого эпителия. Выделено 3 вида гипертрофической гастропатии: мукозный, гландулярный и смешанные типы. Гипертрофическая гастропатия проявляется 4 клиническими синдромами: болезнью Менетрие, синдромом Золлингера—Эллисона, гипертрофической гиперсекреторной гастропатией с потерей белка и без потери последнего.
Итак, хронический гастрит неоднороден по своей структуре, при этом львиная доля (75—85%) приходится на бактериальный гастрит типа В.
Морфогенез хронического гастрита. Постоянное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка самых разных экзогенных
12