Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Введение

Эффективность лечения острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) за висит от прецизионности и адекватности химиотерапевтического воз действия, которые в свою очередь определяются биологическими харак теристиками опухолевого процесса. Выделение факторов риска позво ляет выбирать адекватную терапевтическую тактику. К значимым про гностическим признакам, которые определяют неблагоприятный прогноз в лечении острых лимфобластных лейкозов, относятся возраст больных, чувствительность опухолевых клеток к глюкокортикоидным гормонам, наличие транслокаций t(9;22), t(4;11) и обнаружение марке ров минимальной остаточной болезни в процессе лечения.

Исследования по лечению взрослых больных ОЛЛ в рамках много центровой кооперации были начаты в ГНЦ МЗСР в 1999 г. (протокол «3 × 3»). До этого ГНЦ было проведено только одно пилотное исследо вание, в котором анализировалась эффективность модифицированно го протокола немецких авторов. Протокол «3 × 3» был закрыт зимой 2003 г., поскольку не удалось получить сколь бы то ни было значимых отличий по эффективности терапии в сравнении с предшествующим протоколом. Была показана малая эффективность импульсного высо кодозного воздействия в индукции и консолидации при лечении ОЛЛ. Более того, была отмечена больш4ая токсичность. В течение последую щих двух лет в ГНЦ продолжалась разработка программы лечения ОЛЛ взрослых. С 2005 г. в ГНЦ инициировано общее многоцентровое пи лотное исследование по протоколу «ОЛЛ 2005» для больных старше 21 года. За основу вновь был взят протокол немецких авторов. В прото коле «ОЛЛ 2005» был сохранен принцип дифференцированного лече ния пациентов в зависимости от обнаружения различных факторов риска. На лечение по протоколу принимались все больные старше 21 года с впервые выявленным ОЛЛ при отсутствии транслокации t(9;22) или химерного гена BCR ABL. Всем больным в отсутствие ней ролейкемии проводили предфазу преднизолоном в дозе 60 мг/м2. На 7 й день предфазы выполнялось морфологическое исследование пунк тата костного мозга, и в случае обнаружения более 25% бластных клеток в ходе индукционного и консолидирующего курсов химиотерапии преднизолон заменяли на дексаметазон в дозе 10 мг/м2, а больных пере водили в группу высокого риска. Всем больным из группы стандартно го и высокого риска проводили один консолидирующий курс по про грамме RACOP или RACOD (в зависимости от чувствительности опу холевых клеток к глюкокортикоидам). Постконсолидирующая терапия для всех больных из групп стандартного и высокого риска включала 6 недельный курс реиндукции с применением дексаметазона. Поддер живающая терапия для больных из группы стандартного риска включа ла ротируемые курсы по программам COMP и COAP, в то время как для больных из группы высокого риска поддерживающая терапия проводи лась по ротируемым программам пятидневная RACOP — COMP — COAP [1].

289

Острые лейкозы

В течение четырех лет указанный протокол был использован у 42 больных ОЛЛ в ГНЦ и у 29 больных в гематологических отделениях Волгограда, Кирова, Саранска, Тамбова. В ноябре 2008 г. были проведе ны анализ эффективности этого протокола и сравнение его с прежними протоколами. Эффективность индукционного лечения по программам ОЛЛ 95, 3 × 3 и ОЛЛ 2005 представлена в табл. 1.

Таблица 1. Результаты индукции в зависимости от протокола

Как видно из представленных данных, принципиальным отличием между исследованиями стали показатели достижения полных ремиссий. Создается впечатление, что увеличение частоты полных ремиссий до 90% стало возможным за счет введения предфазы, изменения глюкокор тикоидной терапии в зависимости от чувствительности опухолевых кле ток и, по видимому, за счет уменьшения ранней летальности. Число больных крайне невелико, поэтому отличия не достигают уровня стати стической значимости.

Проанализировав результаты и сравнив итоги лечения по протоколу ОЛЛ 2005 в ГНЦ и в регионарных центрах, мы вынуждены констатиро вать, что, если результаты индукционного лечения никак не отличаются, то результаты постремиссионной терапии различаются принципиально. Смертность в период ремиссии в ГНЦ составила 11%, в региональных ге матологических центрах — 40%, и это не связано с медианой возраста больных (в ГНЦ — 26 лет, в регионах — 40 лет). Этот показатель не подда ется никакой критике, но может указывать на два факта: недостаточ ность сопроводительной терапии и недостаточный опыт команды в вы полнении протоколов выхаживания при использовании агрессивных курсов постремиссионной терапии (RACOP, реиндукция). Этот факт был одним из основных, повлиявших на решение пересмотреть постре миссионную тактику ведения взрослых больных в новом протоколе (снизить агрессивность воздействия). Именно показатель смертности в период ремиссии обусловил ключевые различия в долгосрочной выжи ваемости между ГНЦ и регионарными центрами. И только многоцен тровое исследование позволит совместно улучшить результаты лечения ОЛЛ. Сравнение общей и безрецидивной выживаемости в разных цен трах представлено на рис. 1.

Общий анализ долгосрочных результатов лечения больных в разных исследованиях Российской группы по лечению острых лейкозов приве ден на рис. 2 и 3.

290