Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Острые лейкозы

сколько его постоянство. А это — принципиальное отличие в способе воздействия на опухолевый клон.

Выполнив и проанализировав собственные пилотные исследова ния, Российская исследовательская группа по лечению острых лейко зов взрослых в 2003 г. приняла решение о необходимости интеграции опыта педиатрической исследовательской группы (возглавляемой академиком РАМН А. Г. Румянцевым и профессором, д. м. н. А. И. Ка рачунским) в программы лечения ОЛЛ взрослых. Ключевым в этом протоколе был признан принцип непрерывности лечения с модифика цией доз цитостатических препаратов в зависимости от глубины мие лосупрессии.

Программы лечения ОЛЛ взрослых, предложенные ГНЦ в течение последних пяти лет, дифференцируются в зависимости от иммуноло гического варианта ОЛЛ (протокол лечения В зрелого ОЛЛ по моди фицированной программе BFM NHL 90 в сочетании с моноклональ ными анти CD20 антителами), цитогенетической характеристики за болевания (протокол лечения Ph позитивного ОЛЛ с применением ингибитора BCR ABL зависимой тирозинкиназы иматиниба), воз раста больных (протокол лечения детских ОЛЛ МВ 2002 — для боль ных в возрасте до 21 года, протокол ОЛЛ 2005 — для больных в возрас те старше 21 года) [1].

Программа лечения больных ОЛЛ в возрасте от 15 лет до 21 года по протоколу МВ 2002 была начата ГНЦ как пилотное исследование в мае 2004 г. Для всех больных, включенных в исследование МВ 2002, подра зумевалось выполнение программы лечения по варианту промежуточно го риска с дозой нативной аспарагиназы 10 000 ед/м2 (метотрексат в вы соких дозах вводили половине больных). Медиана возраста больных со ставила 19 лет (15—21), медиана числа лейкоцитов — 8,2 × 109/л (2,2—120 × 109/л), медиана активности ЛДГ — 809 ед (359—8245 ед), рас пределение ОЛЛ по иммунофенотипу было следующим: ОЛЛ из В пред шественников — 10, из Т предшественников — 4, неизвестный иммуно фенотип — 2. Частота полной ремиссии составила 100%, ранней леталь ности не отмечено. За период наблюдения выявлено четыре рецидива, ни одной смерти в период ремиссии не было.

Поскольку в ГНЦ параллельно использовали два протокола — МВ 2002 и ОЛЛ 2005, — в ряде ситуаций больные в возрасте до 23 лет принимались на программу лечения МВ 2002, а в возрасте моложе 21 го да — на протокол ОЛЛ 2005. Этот факт позволил сравнить результаты ле чения подростков и молодых взрослых по двум разным программам в од ном гематологическом отделении.

На рис. 4 представлены долгосрочные результаты лечения у больных в возрасте от 15 до 18 лет по программе МВ 2002, в возрасте от 19 до 23 лет — по программам ОЛЛ 2005 и МВ 2002.

Конечно, число больных невелико, но результаты вполне очевидно демонстрируют тот факт, что выживаемость больных молодого возраста (19—23 года) при использовании «детского» протокола МВ 2002 и «взрослого» протокола ОЛЛ 2005 сопоставима и достаточно высока. Но

296

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Рисунок 4. Общая (сверху) и безрецидивная (снизу) выживаемость больных в возрасте 15—23 лет, пролеченных по разным протоколам.

ввиду того, что протокол ОЛЛ 2005 по своей токсичности превышает МВ 2002, а также принимая во внимание итоги использования ОЛЛ 2005 в регионах, по видимому, необходимо учитывать именно пе диатрический принцип — постоянное непрерывное воздействие с кор рекцией дозы в зависимости от степени миелосупрессии.

Анализ итогов работы в рамках собственных клинических исследова ний, как пилотных, так и многоцентровых, по лечению ОЛЛ взрослых, а также литературных данных послужил основой к разработке и созданию единого для всех возрастов протокола лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых. Экспертом этого проекта стал профессор Франк фуртского университета Дитер Хельцер.

Первые больные были включены в протокол в ноябре 2008 г. К февра лю 2012 г. в исследовании были зарегистрированы 150 больных из 24 цен тров. При проведении промежуточного анализа частота полной ремис сии составила 91,5%, смертность в индукции — 5,9%, частота случаев ре зистентности — 2,5%. Общая выживаемость в течение трех лет составила 72,4%, безрецидивная — 60,5%. За время применения протокола появи лись два параллельных — протоколы ОЛЛ 2009 для больных с Ph пози

297

Острые лейкозы

тивным ОЛЛ (в сочетании с иматинибом) и для больных старше 55 лет (модифицированный по длительности и дозам глюкокортикоидов). От мечен ряд особенностей ведения больных, расширены критерии вклю чения (беременные с впервые установленным диагнозом ОЛЛ). Моди фицированная версия протокола ОЛЛ 2009 приводится в этом издании (дополнения и изменения выделены подчеркиванием).

Протокол терапии больных острыми лимфобластными лейкозами

1. Критерии включения больных в протокол

Протокол подразумевает единую программу лечения для больных в возрасте от 15 до 55 лет. Протокол лечения больных ОЛЛ в возрасте стар ше 55 лет приводится в Приложении.

В протокол могут быть включены больные с острыми лимфобластны ми лейкозами, которые были госпитализированы в гематологические от деления любого региона Российской Федерации, принимающие участие в совместной работе по оптимизации терапии острых лейкозов.

Официально протокол стартовал в апреле 2009 г.

При отборе больных на лечение по этому протоколу должны соблю даться следующие критерии.

1.Возраст в момент установления диагноза от 15 до 55 лет.

2.Диагноз ОЛЛ установлен на основании морфологического, цитохи мического и иммунологического исследований опухолевых клеток костного мозга. Иммунофенотипирование является необходимым условием включения больных в исследование.

3.Отсутствие транслокации t(9;22) и/или химерного транскрипта BCR/ABL (обязательная информация). Больные с установленным ди агнозом Ph позитивного ОЛЛ включаются в параллельное исследо вание терапии Ph позитивных ОЛЛ по программе «Ph+ALL 2012» с использованием ингибиторов тирозинкиназ.

4.В протокол могут быть включены больные лимфомами из предшест венников Т клеток с лейкемизацией и без нее.

5.В исследование могут быть включены беременные с первичным ОЛЛ на сроках гестации 13—40 недель (связаться с координационным цен тром).

6.Регистрация больного в течение первых 7 дней терапии глюкокорти коидами в координационном центре Кооперативной группы — ГНЦ МЗСР РФ (на сайте, затем по электронной почте или телефону).

2. Критерии исключения

1.Возраст старше 55 лет (больным старше 55 лет проводится лечение по модифицированной программе терапии пожилых больных ОЛЛ, приведенной в Приложении).

298

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

2.В зрелый ОЛЛ (для больных с В зрелым ОЛЛ проводится лечение по программе блоковой терапии).

3.Ph позитивный ОЛЛ (при установлении диагноза Ph позитивного ОЛЛ терапия осуществляется по протоколу «Ph+ALL 2012» с приме нением ингибиторов тирозинкиназ).

4.Рецидивы и резистентные к стандартной терапии формы ОЛЛ.

5.Предлеченность (критерием исключения не является терапия пред низолоном в течение недели). Если полихимиотерапия уже начата, то больной в исследование не включается, но ему может выполняться программа лечения, предлагаемая этим протоколом.

6.Лимфобластный криз ХМЛ.

7.Наличие второго активного опухолевого процесса.

8.Тяжелые сопутствующие заболевания, которые существенно затруд няют проведение химиотерапии по протоколу (многочисленные по роки развития, пороки сердца, болезни обмена веществ и др.).

9.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

10.Почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 0,2 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин).

11.Печеночная недостаточность (билирубин более 4 норм, альбумин ме нее 20 г/л, протромбиновый индекс менее 50%), острый гепатит.

12.Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более

28—30 в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее 70 мм рт. ст.). При этом следует иметь в виду, что если в течение 2—3 дней состояние пациента стабилизировать не удается, курс химиотерапии (предфаза) должен быть начат даже в условиях отделения интенсивной терапии, поскольку возможно исходное поражение легочной ткани лейкеми ческими клетками и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы.

13.Сепсис (септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики). Только высокая лихорадка без характерных признаков септицемии не служит поводом к отсрочке химиотерапии, так как она может носить специфический характер.

14.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечное, маточное, кровоизлияние в головной мозг).

15.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром и другая продуктивная симптоматика), не связанные с терапией глюкокортикоидами.

16.Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, ка хексия (уровень общего белка ниже 35 г/л).

17. Декомпенсированный сахарный диабет (глюкоза крови выше

15 ммоль/л).

В том случае, если на момент поступления у больного было одно из вышеуказанных состояний (сепсис, пневмония, кровотечение, сахар ный диабет и т. д.), но в результате интенсивного симптоматического ле чения его удалось купировать в течение максимум 7—10 дней, то больной может быть включен в исследование по протоколу.

299

Острые лейкозы

3. Представление данных для регистрации больных

Регистрация больного должна быть осуществлена on line при уста новлении диагноза ОЛЛ. В течение первых 7 дней проведения предфазы глюкокортикоидами в координационный центр ГНЦ МЗСР для первич ной регистрации необходимо предоставить (по телефону или электрон ной почте) следующие данные:

Ф. И. О., пол, возраст, дата рождения, дата диагноза, иммунологиче ский вариант ОЛЛ, результат молекулярного и/или цитогенетического исследований, размеры печени и селезенки, наличие/отсутствие экстра медуллярного поражения, наличие/отсутствие поражения средостения и ЦНС (при нейролейкемии указать цитоз в СМЖ), исходный лейкоци тоз, исходный бластоз в костном мозге и бластемия, наличие/отсутствие кровотечений и инфекций до начала лечения, исходная группа риска.

Если результаты каких либо исследований на момент начала лечения еще не готовы, это не является препятствием для регистрации больного, о них можно сообщить позже.

Информацию о больных ОЛЛ, включенных в исследование по данно му протоколу, необходимо предоставить в координационный центр в те чение недели (в период проведения предфазы) по телефону (495) 612 43 13 либо по электронной почте elenap@blood.ru или jud@yandex.ru.

4. Диагностика острых лимфобластных лейкозов

План обследования больных

Обязательные клинические исследования

Общий анализ крови.

Биохимический анализ крови (ЛДГ!).

Коагулограмма.

Анализ СМЖ (спинномозговая пункция).

Общий анализ мочи.

УЗИ органов брюшной полости.

УЗИ органов малого таза и консультация гинеколога для решения вопроса об овариопротекции.

Рентгенография грудной клетки в двух проекциях, оптимально — КТ грудной клетки.

КТ головы (очень желательно).

ЭКГ, Эхо КГ.

Обязательные исследования пунктата костного мозга

Морфологическое исследование бластных клеток.

Цитохимическое исследование бластных клеток.

Иммунофенотипирование бластных клеток.

Молекулярно биологическиеисследованиядлявыявления BCR/ABL.

Желательные исследования пунктата костного мозга

Цитогенетическое исследование (стандартное, D FISH). Молекулярное исследование маркеров минимальной остаточной болезни (реаранжировки генов IgH и TCR).

300