Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

няет долгосрочных результатов у тех больных, у кого полная ремиссия достигнута после второго курса индукции.

Как и в трех предыдущих исследованиях по лечению больных остры ми лейкозами (ОМЛ, ОЛЛ, ОПЛ), к значимым факторам относится ге матологический центр, где проводится лечение [8—10] (рис. 4).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных в координационном цен тре (1) и в других гематологических отделениях (0).

Безрецидивная выживаемость в координационном центре составляет в течение трех лет 37%, что полностью соответствует показателям, пуб ликуемым в литературе. При этом в других центрах за счет смертей в ре миссии и большего числа рецидивов безрецидивная выживаемость прак тически нулевая.

Хотелось бы подчеркнуть, что в двух последних исследованиях уда лось оценить так называемую «выполняемость» программ терапии. В ис следовании ОМЛ 01.01 два курса индукции выполнили в полном объеме 87,5% больным, а всю программу терапии — 75%. В последнем же иссле довании лишь 23% больных завершили предусмотренное лечение в пол ном объеме. Основной причиной этого являются длительные периоды аплазии кроветворной ткани после цитостатического воздействия и ин фекционные осложнения различной тяжести. Если сравнить эти показа тели с результатами, полученными в зарубежных исследованиях, то ис следование ОМЛ 01.01 можно назвать вполне сопоставимым, а вот ис следование ОМЛ 06.06 — значительно отличающимся в худшую сторо ну. Так, по данным объединенного европейского исследования EORTC + GIMEMA [11], программа химиотерапии выполнена полно стью у 82,5% больных, по данным французского исследования GOELAM [12, 13] — у 91%, по данным американского исследования US Intergroup [14, 15] — у 92%. В то же время, по результатам другой крупнейшей иссле довательской группы США — CALGB, — запланированная интенсивная терапия была полностью выполнена лишь у 56% больных [16]. Можно предположить, что поскольку эти показатели получены в исследованиях 1990 х гг., то в современных исследованиях результаты должны быть иными. Тем не менее, согласно итоговому анализу немецкой исследова тельской группы, опубликованному в 2009 г., второй курс индукции был

161

Острые лейкозы

выполнен 88% больных, третий курс — 82,6%, а к этапу поддерживаю щей терапии «пришли» только 58% больных [3].

Дизайны двух европейских исследований и исследования US Inter group похожи на протокол ОМЛ 01.01: ни в том, ни в другом не применя ли цитарабин в высоких дозах. В американском же исследовании CALGB и немецком AMLCG были предусмотрены курсы с цитарабином в высоких дозах, и, как показано выше, полностью выполнить програм му удалось чуть больше, чем у половины больных.

Совершенно очевидно, что агрессивность цитостатического воздей ствия имеет своим следствием аплазию кроветворной ткани и развитие глубокой нейтропении. В табл. 5 приводится длительность лейкопении (лейкоциты менее 1 × 109/л) у больных ОМЛ, которым проводили два курса индукционной терапии по программам химиотерапии, предусмот ренным протоколами четырех клинических исследований: ОМЛ 92, ОМЛ 95, ОМЛ 01.01, ОМЛ 06.06.

Как видно из представленных данных, в течение всех лет проведения исследований продолжительность лейкопении после первого индукци онного курса, будь то 7 + 3 с даунорубицином в дозе 45 или 60 мг/м2 либо 7 + 3 с последующим пятидневным введением этопозида, практически не различалась и составляла в среднем 18 дней (от 15 до 19). После второ го курса индукции длительность лейкопении была значительно меньше и также существенно не различалась (в среднем 10 дней; от 6 до 13). Ис ключением служит период агранулоцитоза длительностью 17 дней (от 8 до 32) после второго курса индукции по программе НАМ в исследовании ОМЛ 06.06, что объясняется использованием цитарабина в высоких до зах. Хотелось бы отметить, что если программа НАМ применяется в ка честве первого индукционного курса, то длительность нейтропении со ставляет 29,43 ± 8,9 дня.

Таблица 5. Длительность лейкопении после каждого из двух курсов ин дукции

Медиана длительности лейкопении в исследовании, дни

* В скобках указана доза даунорубицина в программе 7 + 3, вводимая за один день, — 45 мг/м2 или 60 мг/м2.

Прочерк означает, что указанный курс не входил в программу того или иного исследования.

162

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

Длительность посткурсовой аплазии напрямую определяет объем трансфузионной терапии тромбоцитами и вероятность развития как ге моррагических, так и инфекционных осложнений. В первые годы прове дения исследований число доз переливаемых тромбоцитов было невели ко, но в дальнейшем оно существенно увеличилось. Результаты анализа представлены в табл. 6.

По сравнению с первым исследованием во всех последующих объемы переливаемых тромбоцитов значительно увеличились. Начиная со вто рого исследования — ОМЛ 95, число переливаемых доз тромбоцитов на первом и втором индукционных курсах оставалось приблизительно оди наковым. Однако после второго индукционного курса НАМ в исследова нии ОМЛ 06.06 медиана доз перелитых тромбоцитов составила 28. По видимому, объем переливаемых тромбоцитов недостаточен, так как частота геморрагических осложнений довольно высока. Оценить долю больных с тяжелыми геморрагическими осложнениями после первого курса индукции (желудочно кишечное кровотечение, маточное крово течение, кровоизлияние в головной мозг) стало возможным лишь в трех исследованиях: ОМЛ 95 (13,5, 24 и 11,4% соответственно), ОМЛ 01.01 (5,6, 23 и 2% соответственно), ОМЛ 06.06 (жизнеугрожающие кровоте чения у 6%, или у 4 из 63 больных). Со временем частота тяжелых гемор рагических осложнений значительно уменьшилась, но объем трансфу зий тромбоцитов остался практически прежним. Возможно, это связано с тем, что в период индукции со временем уменьшилась и частота тяже лых инфекционных осложнений, которые всегда ассоциированы с ге моррагическим синдромом. Частота и тяжесть инфекционных осложне ний будут проанализированы ниже. В исследовании ОМЛ 06.06 после второго курса химиотерапии НАМ, как и следовало ожидать, частота развития тяжелого геморрагического синдрома по сравнению с первым индукционным курсом возросла в 2 раза (6/49, 12%), но эти различия бы ли статистически незначимыми из за малого числа больных (Р = 0,2). Ге моррагический синдром как причина смерти в индукции в исследовании ОМЛ 95 отмечен у 50% больных, в ОМЛ 01.01 — у 35%, в ОМЛ 06.06 — у 24,4%.

Оценить частоту развития и спектр тяжелых инфекционных ослож нений оказалось возможным также лишь по данным трех исследований. В исследованиях ОМЛ 95, ОМЛ 01.01 информация имеется по первому

Таблица 6. Количество переливаемых в период индукционной терапии тромбоцитов

Указаны медианы и разброс показателей.

163

Острые лейкозы

индукционному курсу, в исследовании ОМЛ 06.06 — по двум. В табл. 7 представлены результаты этого анализа.

Приведенная в табл. 7 информация отчетливо демонстрирует, что частота тяжелых инфекционных осложнений в период индукции ремис сии у больных ОМЛ велика. Во всех трех исследованиях после первого индукционного курса пневмонии были зарегистрированы более чем у 40% больных. Частота их диагностики в разные годы значимо не разли чалась (P > 0,05). А вот частота регистрации септических осложнений и некротической энтеропатии со временем существенно уменьшилась (P < 0,01). Одно из возможных объяснений этого факта — применение в настоящее время более жестких критериев диагностики сепсиса, то есть на первых этапах проведения клинических исследований, по видимому, имела место гипердиагностика этого осложнения. С другой стороны, достоверное уменьшение частоты поражения желудочно кишечного тракта (одной из главных причин возникновения грамотрицательного сепсиса) тоже может объяснить уменьшение числа септических ослож нений. Уменьшение же частоты выявления некротической энтеропатии, по видимому, может быть связано с внедрением четких алгоритмов ди агностики и лечения инфекционных осложнений, что привело к грамот ному назначению антибактериальных препаратов и наверняка уменьши ло число псевдомембранозных колитов. Маловероятно, что снижение частоты некротической энтеропатии было обусловлено применением программ деконтаминации, поскольку их использовали не во всех иссле дованиях, а из препаратов часто назначали триметоприм/сульфаметок сазол (Бисептол) — средство с низкой антимикробной активностью: до ля нечувствительных к нему энтеробактерий составляет 76% [17]. Поми

Таблица 7. Частота и спектр тяжелых инфекционных осложнений, воз никающих в период индукционной терапии

n — число проанализированных случаев; в скобках приведены проценты.

164

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

мо Бисептола, начиная с исследования ОМЛ 95, использовали ципро флоксацин, но частота возникновения некротической энтеропатии оставалась высокой — 40,8 и 27%. В исследовании ОМЛ 06.06, где часто та некротической энтеропатии на первом курсе была незначительной (17,5%), назначение препаратов для деконтаминации вообще не было жестко регламентировано. В этом протоколе подразумевалось прецизи онное назначение антибактериальных препаратов в зависимости от ло кализации очага инфекции и ее клинических проявлений.

Значительная частота грибковых инфекций (30%) в исследованиях ОМЛ 95 и ОМЛ 01.01 может быть объяснена тем, что регистрирова лись не только инвазивные микозы (кандидемия, инвазивный аспер гиллез, хронический диссеминированный гепатолиенальный канди доз), но и поверхностные (кандидозный стоматит, эзофагит, цистит). Реальная частота тяжелых микозов в этих исследованиях неизвестна. А в исследовании ОМЛ 06.06 за период двух курсов индукции частота ин вазивного аспергиллеза составила около 10%, инвазивного кандидо за — 5%. В последние годы произошли изменения в структуре инвазив ных микозов при лейкозах: отмечаются преобладание аспергиллеза над кандидозом и высокий риск развития аспергиллеза в период индукции ремиссии. Частота развития инвазивного аспергиллеза при ОМЛ, по результатам разных исследований, составляет от 6 до 12%, при этом 43—54% всех зарегистрированных случаев приходятся на период ин дукции ремиссии [18, 19]. Так, в многоцентровом исследовании SEIFEM 2004, проведенном в Италии (анализ по 3012 больным), часто та инвазивного аспергиллеза была 7,1%, а инвазивного кандидоза — 4,4% [20]. Зарегистрированная нами частота инвазивных микозов впол не сопоставима с результатами других многоцентровых исследований, требует прецизионного диагностического мониторинга этих инфекций и является поводом для внедрения профилактики препаратами, актив ными в отношении мицелиальных грибов, в отделениях, где частота их выявления составляет 10% и более.

В исследовании ОМЛ 06.06 обращает на себя внимание значительная доля тяжелых осложнений после второго курса индукции НАМ: он прак тически аналогичен по профилю осложнений первому индукционному курсу. Мы, к сожалению, не владеем информацией о частоте инфекци онных осложнений после второго курса индукции в предшествующих исследованиях, но она должна быть меньше — хотя бы потому, что дли тельность нейтропении была на неделю короче. Следует также отметить, что в исследовании ОМЛ 06.06 частота столь тяжелых осложнений, как пневмония, сепсис и некротическая энтеропатия, оставалась высокой и после проведения третьего курса химиотерапии (29, 23 и 14% соответст венно). Именно тяжесть инфекционных осложнений при выполнении протокола высокодозной химиотерапии заставляет пересматривать под ходы нашей исследовательской группы к программам второго курса ин дукции и курсов консолидации.

Косвенными критериями оценки токсичности и выполняемости про водимого исследования являются число участвующих гематологических

165