Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

Рисунок 11. Безрецидивная выживаемость больных ОМЛ с t(8;21) в зависи мости от программы терапии. HDAC 2 — два курса консолидации с цитара бином в высоких дозах (3 г/м2 2 раза в сутки в 1—4 й дни) и идарубицином или даунорубицином; IDAC 1 — один курс консолидации с цитарабином в средних дозах (500 мг/м2 в виде постоянной инфузии в течение 6 дней) с ми токсантроном и этопозидом; IDAC 2 — два курса консолидации с цитараби ном в средних дозах (500 мг/м2 в виде постоянной инфузии в течение 6 дней) с митоксантроном и этопозидом; алло ТКМ — аллогенная трансплантация.

простым в определении, эти же исследователи считают так называемый лейкоцитарный индекс (WBC index), который вычисляется по формуле:

WBC index = Число лейкоцитов × % бластных клеток / 100,

где указываются число лейкоцитов и процент бластных клеток в де бюте заболевания.

Если WBC index > 20, то долгосрочные результаты существенно хуже (пятилетняя выживаемость 30%), чем у больных с меньшим индексом (пя тилетняя выживаемость 70%). Поэтому у больных с индексом, превышаю щим 20, аллогенная ТКМ должна выполняться в первой полной ремиссии.

Другое французское исследование по лечению больных ОМЛ с inv(16) также позволяет прийти к выводу, что эффективность химиотера пии аналогична эффективности аллогенной ТКМ, поэтому в первой полной ремиссии эта процедура не рекомендуется [27] (рис. 12).

Значимым простым прогностическим фактором при ОМЛ с inv(16) в этом исследовании стал возраст пациентов. Оказалось, что выживае мость больных в возрасте моложе 35 лет составляет 70%, а в возрасте старше 35 лет— 30%. По видимому, у больных ОМЛ с указанной анома лией в возрасте от 35 до 50 лет аллогенная ТКМ должна включаться в программы лечения в период первой полной ремиссии.

171

Острые лейкозы

Рисунок 12. Безрецидивная (А) и общая (Б) выживаемость больных ОМЛ с inv(16) в зависимости от варианта терапии: алло ТКМ — выполнена алло генная ТКМ; ХТ — проводили только химиотерапию.

Для больных ОМЛ и с inv(16), и с t(8;21) значимым оказалось обнару жение мутаций в гене KIT, которые выявляются у трети пациентов: в от сутствие мутаций безрецидивная выживаемость составляет 70%, при их выявлении — 20% [28].

Возвращаясь к применению цитарабина в высоких дозах в качестве консолидации у взрослых больных ОМЛ в возрасте до 60 лет, хотелось бы привести результаты еще трех исследований — немецкого (AMLCG) и двух американских, — сравнивших эффективность лечения в зависимо сти от того, один, два или три курса высокодозного цитарабина исполь зовали в программах терапии.

Так, по результатам немецкого исследования оказалось, что приме нение в индукции/консолидации двух курсов с цитарабином в высоких дозах в сочетании с митоксантроном (НАМ НАМ) сопоставимо по дол госрочным результатам с одним курсом консолидации высокими дозами цитарабина (TAD HAM); и в том, и в другом случае впоследствии прово дилась трехлетняя поддерживающая терапия [29] (рис. 13).

Рисунок 13. Общая выживаемость (А) и вероятность сохранения полной ре миссии (Б) у больных ОМЛ в зависимости от числа курсов с цитарабином в высоких дозах.

172

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

В двух американских исследованиях тоже было показано, что пяти летняя общая выживаемость при применении одного курса консолида ции цитарабином в высоких дозах составляет 42% (US Intergroup) и 46% (CALGB 9222) в сравнении с 44% при использовании трех курсов консо лидации высокими дозами цитарабина. Показатели полностью сопоста вимы [30, 31] (рис. 14).

Рисунок 14. Общая выживаемость больных ОМЛ в исследованиях US Inter group (A) и CALGB 9222 (Б) при применении одного (HiDAC × 1) и трех (HiDAC × 3) курсов с цитарабином в высоких дозах.

Следует подчеркнуть, что в одной из ветвей исследования CALGB по сле одного курса консолидации HiDAC применяли два интенсивных курса с митоксантроном и с циклофосфаном и этопозидом. Как видно на рис. 14 Б, эффективность этого подхода оказалась аналогичной эффек тивности трех курсов HiDAC.

До сих пор обсуждается необходимость применения поддерживаю щей терапии после завершения индукции и консолидации. В большин стве исследований поддерживающая терапия после высокодозной кон солидации не проводится. Исключение составляют немецкие исследова ния и ряд исследований группы CALGB. Поддерживающее лечение так же постоянно используется в российских протоколах.

В исследовании немецкой группы по лечению ОМЛ (T. Buchner) была доказана значимость поддерживающего лечения, но лишь для первых 5 лет наблюдения [32]. При дальнейшем наблюдении выживаемость больных не зависела от использования поддерживающего лечения. Тем не менее при подробном анализе факторов риска оказалось, что поддер живающее лечение значимо увеличивает безрецидивную выживаемость у больных старшего возраста (> 60 лет), у больных с неблагоприятными хромосомными аномалиями или с исходной активностью ЛДГ более 750 ед, то есть у больных из группы неблагоприятного прогноза (рис. 15).

Это исследование, по видимому, является самым крупным рандоми зированным исследованием, доказывающим значимость поддерживаю щей терапии, особенно у больных старшего возраста с неблагоприятны ми факторами прогноза. По крайней мере, вероятность пятилетней без

173

Острые лейкозы

Рисунок 15. Безрецидивная выживаемость больных из группы неблагоприят ного прогноза в зависимости от использования поддерживающего лечения в течение 3 лет после 3 курсов высокодозной индукции/консолидации.

рецидивной выживаемости в 25% для этих больных — показатель, не представленный ни в одном другом исследовании.

Внедавно завершенном российском исследовании ОМЛ 06.06 было показано, что поддерживающая терапия значимо снижает вероятность развития рецидивов у больных, которым завершена программа высоко дозной консолидации (рис. 16). Причем кривые начинают расходиться на сроке один год от момента достижения ремиссии, то есть через 3— 4 месяца после окончания высокодозной консолидации. Результаты, по лученные в исследовании ОМЛ 06.06, заставляют Российскую исследо вательскую группу продолжать использование поддерживающей тера пии в протоколах лечения больных ОМЛ.

Всвязи со всем вышесказанным в ноябре 2009 г. на производствен ном совещании был предложен к обсуждению, а в январе 2010 г. одобрен проект нового многоцентрового исследования по лечению больных ОМЛ. Основной задачей этого исследования является соблюдение ба

Рисунок 16. Вероятность развития рецидива у больных без поддерживающей терапии (0) и с поддерживающей терапией (1).

174

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

ланса между токсичностью и эффективностью лечения. С этой целью бу дет значительно уменьшена агрессивность постремиссионного лечения, будет использован принцип чередования антрациклиновых антибиоти ков, а также расширены показания к выполнению ТКМ. Предполагается сравнить эффективность двух вариантов консолидирующей терапии — со средними и стандартными дозами цитарабина.

Все больные будут рандомизированы на момент диагностики ОМЛ и начала лечения (в течение первых 7 дней терапии) на две ветви, опреде ляющие вариант консолидации. В новом протоколе предусматривается возвращение к программе индукции 7 + 3 с дозой даунорубицина 60 мг/м2. Предполагается выполнение двух таких курсов, причем второй курс планируется выполнять с постоянной инфузией цитарабина в дозе 200 мг/м2 в сутки. Оценка резистентности будет производиться после двух курсов. При достижении полной ремиссии больным будут выпол няться два курса консолидации по двум программам: либо два курса 7 + 3 с различными антрациклинами (идарубицин и митоксантрон), либо два курса цитарабина в средних дозах с различными антрациклинами (ида рубицин и митоксантрон). После завершения двух курсов индукции и двух курсов консолидации всем больным будет проводиться поддержи вающая терапия курсами 5 + 5 (цитарабин + меркаптопурин). Суммар ная доза антрациклиновых антибиотиков в пересчете на даунорубицин составляла на первом этапе исследования 720 мг/м2, на втором этапе (с 2012 г.) она будет составлять 660 мг/м2.

Дизайн исследования представлен на рис. 17.

Рисунок 17. Дизайн исследования (протокола). R — рандомизация; м — меркаптопурин; подчеркнутые цифры означают постоянное введение цита рабина в течение 7 дней.

Родственная алло ТКМ показана в первой полной ремиссии всем, кроме больных с inv(16) и t(8;21).

Неродственная алло ТКМ показана в первой полной ремиссии боль ным с t(9;22) и комплексными аномалиями кариотипа (3 и более).

Литература

1.Rowe J. Optimal induction and post remission therapy for AML in first remission. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:396–405.

175