Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Острые лейкозы

центров и число включаемых ими больных. Так, в первом исследовании (ОМЛ 92) принимал участие 21 гематологический центр с 22 гематоло гическими отделениями из 13 городов России; во втором исследовании (ОМЛ 99) — 21 гематологический центр с 23 гематологическими отделе ниями из 15 городов; в третьем исследовании (ОМЛ 01.01) — 30 гемато логических центров с 33 гематологическими отделениями из 24 городов. В последнем исследовании (ОМЛ 06.06) число центров участников уменьшилось более чем вдвое (14 центров с 17 отделениями из 13 горо дов): это свидетельствует о том, что предложенный протокол с большим трудом воспроизводится в региональных центрах (удорожание стоимо сти лечения за счет увеличения дозы цитарабина, увеличения объема трансфузий и антимикробной терапии). Еще более значимым показате лем является число больных, включенных в исследования координаци онным центром и регионами: 48,2% больных (n = 66) всего исследования ОМЛ 06.06 (n = 137) были пролечены в ГНЦ РАМН (сейчас МЗСР РФ) в сравнении с 19,7% в ОМЛ 92, 19,9% в ОМЛ 95 и 27,9% в ОМЛ 01.01. Ос новной причиной таких показателей мы считаем избыточную агрессив ность выбранного протокола лечения больных ОМЛ при отсутствии в нашей стране как адекватного обеспечения необходимыми компонента ми терапии острых лейкозов, так и достаточного опыта по проведению высокодозных программ лечения.

Подводя итоги четырех многоцентровых исследований, мы пришли к выводу, что долгосрочные результаты лечения ОМЛ практически не изме нились несмотря на значительную интенсификацию терапии. Остается высокой летальность в период индукционного лечения и в постремисси онный период. Причиной этого служат тяжелые инфекционные осложне ния, развивающиеся в период миелотоксического агранулоцитоза. Значи тельная частота развития инвазивного аспергиллеза в период индукцион ного лечения, которая была зарегистрирована, заставляет как пересматри вать программы химиотерапии, так и решать вопросы профилактики этого грозного осложнения. К сожалению, за последние годы уменьши лось число центров участников многоцентрового исследования, как мы полагаем, в основном вследствие избыточной агрессивности используе мых протоколов лечения. Проведенный анализ создал основу для разра ботки нового протокола лечения ОМЛ, в котором была предпринята по пытка учесть весь опыт прежних исследований и соблюсти баланс между токсичностью и эффективностью лечения, не претендуя на радикальное изменение долгосрочных показателей выживаемости больных ОМЛ.

Помимо токсичности программ лечения ОМЛ была проанализирова на эффективность различных вариантов постремиссионного лечения (по опыту российских исследований и литературным данным) у всех больных, в том числе у больных с определенными цитогенетическими аномалиями. Рассмотрен вопрос о необходимости применения цитара бина в высоких или средних дозах и антрациклиновых антибиотиков в высоких дозах, обсуждено оптимальное число высокодозных курсов, подчеркнута роль трансплантации аллогенных кроветворных клеток в первой полной ремиссии заболевания.

166

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

В течение последних 10 лет, после публикации исследовательской группы CALGB, считается, что больным ОМЛ, особенно с благоприят ными хромосомными аберрациями и нормальным кариотипом, следует проводить консолидацию цитарабином в высоких дозах, поскольку в этом случае безрецидивная выживаемость значительно превышает тако вую при использовании стандартных (100 и 400 мг/м2) доз препарата [21] (табл. 8).

Таблица 8. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных ОМЛ с различным кариотипом в зависимости от дозы цитарабина, использо ванной в курсах консолидации

CBF группа — больные, у которых определялись аномалии генов, кодирующих CBF (core binding factor), то есть inv(16) и t(8;21); NK — нормальный кариотип. Звездочками отмечены статистически значимые различия.

Как видно из представленных данных, у больных с благоприятными хромосомными аберрациями увеличение дозы цитарабина до 3 г/м2 по вышает пятилетнюю безрецидивную выживаемость с 16 до 78%, а у боль ных с нормальным кариотипом — с 20 до 40%. В то же время у больных с иными изменениями кариотипа увеличение дозы цитарабина не изме няет долгосрочных результатов.

В дальнейшем исследовательская группа CALGB продемонстрирова ла, что применение трех курсов консолидации цитарабином в высоких дозах (HDAC) в сравнении с одним курсом увеличивает общую и безре цидивную выживаемость больных с inv(16) и t(8;21) [22, 23]. Кривые вы живаемости представлены на рис. 5 и 6.

Рисунок 5. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных ОМЛ с inv(16) в зависимости от числа курсов цитарабина в высоких дозах.

167

Острые лейкозы

Рисунок 6. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных ОМЛ с t(8;21) в зависимости от числа курсов цитарабина в высоких дозах.

Результаты длительного наблюдения за больными с этими хромосом ными аномалиями показали, что пятилетняя безрецидивная выживае мость составляет среди них 78%, а десятилетняя — 50—60%. Согласно ре зультатам недавно завершенного российского многоцентрового иссле дования ОМЛ 06.06, в котором использовали четыре курса консолида ции с высокими дозами цитарабина, трехлетняя общая выживаемость больных с благоприятными и промежуточными по прогнозу аномалия ми кариотипа составляет 60%, что соответствует показателям CALGB (рис. 7).

Рисунок 7. Общая выживаемость больных ОМЛ в исследовании ОМЛ 06.06 в зависимости от аномалий кариотипа (0 — благоприятные; 1 — промежуточ ный прогноз; 2 — плохой прогноз).

Приведенные результаты вполне оптимистичны, но, как указывалось выше, выполняемость этого протокола в региональных гематологиче ских центрах была крайне низка. Фактически — это результаты лечения больных в одном высокоспециализированном центре, которые не могут быть перенесены на все гематологические отделения нашей страны. Следует напомнить, что реализуемость протокола CALGB также была невысокой — 56%.

В конце 1990 х гг. другие исследовательские группы поставили под сомнение необходимость применения цитарабина в высоких дозах и не

168

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

обходимость именно трех курсов. Так, по итогам английского исследова ния MRC 10, в котором вообще не было предусмотрено введение цитара бина в высоких дозах, а применялся один курс средних доз цитарабина и использовались антрациклиновые антибиотики в очень высоких дозах (суммарная доза в пересчете на даунорубицин была около 840 мг/м2), об щая пятилетняя выживаемость больных с inv(16) и t(8;21) составила 69 и 61% соответственно, а больных с нормальным кариотипом — 42% [24]. Результаты представлены на рис. 8.

Рисунок 8. Общая выживаемость больных ОМЛ с нормальным кариотипом и благоприятными хромосомными аномалиями в английском исследовании.

В пользу того, что у больных с указанными аномалиями при примене нии программ с высокими дозами антрациклинов долгосрочные резуль таты получаются столь же хорошими, как при применении высокодоз ного цитарабина, свидетельствуют результаты российского ОМЛ 01.01 (рис. 9) и американского (ECOG) исследований [25] (рис. 10).

Рисунок 9. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных с благо приятными аномалиями в исследовании ОМЛ 01.01.

169

Острые лейкозы

Рисунок 10. Общая выживаемость больных ОМЛ из группы благоприятного и промежуточного прогноза по цитогенетическим маркерам в зависимости от дозы даунорубицина, применяемого в индукции.

Приведенные кривые выживаемости в российском исследовании ОМЛ 01.01, где суммарная доза антрациклиновых антибиотиков состав ляла 540 мг/м2, а также в первые 2—4 курса вводился этопозид, демонст рируют показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости у больных с inv(16) и t(8;21) на уровне 60 и 55%, что фактически совпадает с результатами ранее приведенных исследований с высокодозным цитара бином. В американском исследовании ECOG больные с благоприятны ми аномалиями и из группы промежуточного прогноза были объедине ны. Но и при таком анализе видно, что общая пятилетняя выживаемость у больных, получавших даунорубицин в дозе 90 мг/м2 в день, составила 50%, что вполне соответствует показателям в других исследованиях.

Важные результаты у больных ОМЛ с t(8;21) были получены во фран цузском исследовании, в котором после двух агрессивных индукцион ных программ консолидирующее лечение выполняли либо одним, либо двумя курсами с цитарабином в средних дозах или двумя курсами с цита рабином в высоких дозах [26]. Кроме того, авторы проанализировали по казатели выживаемости этих больных в зависимости от того, выполняли им трансплантацию аллогенных кроветворных клеток или нет (рис. 11).

Исследователи пришли к выводу, что у больных ОМЛ с t(8;21) эффек тивность лечения двумя курсами с высокодозным цитарабином или двумя курсами с цитарабином в средних дозах аналогична эффективности алло генной ТКМ. Отсюда следует, что выполнение аллогенной ТКМ больным с t(8;21) в первой ремиссии не рекомендуется. При этом со всей очевидно стью продемонстрирована низкая эффективность одного курса консолида ции цитарабином в средних дозах, даже после двух курсов агрессивной ин дукции. Для больных с t(8;21) значимым прогностическим фактором, очень

170