Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Принципы прерывания терапии во время выполнения всей программы лечения

В отсутствие инфекционных осложнений

Терапия меркаптопурином и метотрексатом прерывается при уровне лейкоцитов менее 1,0 × 109/л или уровне тромбоцитов менее 50 × 109/л. Терапия остальными цитостатическими препаратами прерывается при уровне лейкоцитов менее 0,5 × 109/л.

При наличии инфекционных осложнений

Терапия всеми цитостатическими препаратами прерывается при уровне лейкоцитов менее 1,0 × 109/л.

При неконтролируемых инфекциях, угрожающих жизни

При сепсисе, тяжелой пневмонии с дыхательной недостаточностью, инвазивном аспергиллезе и других угрожающих жизни инфекциях терапия всеми цитостатическими препаратами прерывается незави симо от уровня лейкоцитов.

Принципы отмены глюкокортикоидов

При аспергиллезе и инвазивном кандидозе — отмена глюкокорти коидов.

При сепсисе — постепенная отмена глюкокортикоидов в связи с рис ком развития нарушений гемодинамики при стрессе (возможно на значение гидрокортизона).

При пневмоцистной инфекции глюкокортикоиды не отменяют. Более подробно терапевтическая тактика каждого этапа лечения опи

сана ниже.

7. Профилактика нейролейкемии

Профилактика нейролейкемии проводится всем больным острым лимфобластным лейкозом.

Во время каждой люмбальной пункции проводят введение трех пре паратов. Препараты вводят в разных шприцах. Общий объем вводимой жидкости должен составлять 10—16 мл. Для разведения используется дистиллированная вода. Метотрексат вводится в унифицированной дозе 15 мг. Приблизительный объем жидкости, вводимой с метотрексатом, составляет 5 мл, с цитарабином — 3 мл (доза препарата 30 мг), с дексаме тазоном — 2 мл (доза 4 мг). Объем СМЖ, которую берут для исследова ния, составляет приблизительно 1/2 объема вводимых растворов.

Профилактика нейролейкемии с помощью интратекального введе ния препаратов (в общей сложности 15 пункций) выполняется:

311

Острые лейкозы

во время индукции: дни 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70;

после курса консолидации II: день 105;

каждые 3 месяца в ходе поддерживающей терапии до завершения ле чения.

Больным, которым была выполнена трансплантация аутологичного костного мозга, профилактика нейролейкемии проводится в рамках поддерживающей терапии. Больным, которым была выполнена транс плантация аллогенного костного мозга, профилактика нейролейкемии проводится с 100 го дня после трансплантации, далее 1 раз в 3 месяца, всего 6 интратекальных введений.

В ряде случаев при первой диагностической пункции цитоз в СМЖ соответствует нормальным показателям, однако на фоне профилактиче ских введений отмечается увеличение показателей сверх 15/3 в отсутст вие неврологической симптоматики (до 40/3—80/3 и более). В этих си туациях диагноз нейролейкемии не устанавливается, так как цитоз с наи большей вероятностью обусловлен токсическим действием вводимых эндолюмбально цитостатических препаратов. При обнаружении в лик воре цитоза, превышающего нормальные показатели, необходимо вы полнить повторную люмбальную пункцию через неделю после предыду щей без введения препаратов. Если при второй пункции цитоз увеличи вается или остается на прежнем уровне, необходимо через неделю вы полнить еще одну люмбальную пункцию без введения препаратов. В большинстве случаев показатели СМЖ нормализуются.

Если помимо увеличения цитоза есть температурная реакция, невро логические проявления (головные боли, сонливость, загруженность и др.), то СМЖ необходимо отправить на бактериологическое и вирусоло гическое исследования. Если цитоз преимущественно нейтрофильный (> 50%), устанавливают диагноз бактериального менингита (необходима идентификация бактерий до вида) и проводят этиотропное лечение. Ес ли цитоз преимущественно мононуклеарный, проводится дифференци альная диагностика с вирусным поражением головного мозга. Лимфоид ный цитоз может быть обнаружен и при криптококковой инфекции.

Если неврологическая симптоматика сохраняется или усугубляется в течение 3—5 дней и при этом результаты ранее выполненных исследова ний были отрицательными, необходимо повторить люмбальную пунк цию без введения препаратов и вновь отправить СМЖ на все бактерио логические, микологические и вирусологические исследования.

Только при прогрессирующем увеличении цитоза (в трех пункциях без введения цитостатических препаратов) в отсутствие инфекционных причин может быть установлен диагноз нейролейкемии.

Если в период поддерживающей терапии, при сохранении полной клинико гематологической ремиссии, у больного без температуры и гру бой неврологической симптоматики (возможны неинтенсивные голов ные боли) при очередной люмбальной пункции определяется нарастание цитоза сверх 15/3 и цитоз представлен мононуклеарами, после исключе ния ряда дополнительных причин устанавливают диагноз экстрамедул лярного рецидива (нейролейкемии). Если цитоз превышает 100/3, чаще

312

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

всего диагностируется нейролейкемия. Рекомендуется всегда выполнять МРТ головного мозга с целью исключения экстрамедуллярного очага. При меньшем цитозе следует также выполнить МРТ и через неделю по вторить люмбальную пункцию без введения цитостатических препаратов, провести исследования СМЖ и крови на все вирусы герпетической груп пы (вирус простого герпеса типов 1 и 2, ВЭБ, ЦМВ, герпесвирус человека типа 6) и токсоплазмоз. Затем через неделю выполняют еще одну люм бальную пункцию, также без введения цитостатических препаратов, и оценивают динамику показателей СМЖ, результатов исследования СМЖ и крови на маркеры вирусных инфекций. При наличии маркеров вирус ных инфекций и отсутствии прогрессирующего нарастания цитоза диаг ноз нейролейкемии с большой вероятностью может быть исключен. Боль ным может быть назначена терапия противовирусными препаратами в те чение 10—14 дней, после чего вновь выполняют люмбальную пункцию без введения цитостатических препаратов. Если маркеры известных вирус ных инфекций не определяются, но есть герпетические высыпания на гу бах, крыльях носа или другой локализации, тоже может быть начата про тивовирусная терапия. При нормализации показателей цитоза следует вернуться к обычной схеме профилактики нейролейкемии через месяц после окончания противовирусной терапии. Если цитоз на фоне трех ди агностических пункций без введения цитостатических препаратов про грессивно увеличивается, то диагностируется нейролейкемия.

Если вследствие осложнений или технических трудностей осуществле ние полной программы профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов не представляется возможным, то больным рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Необходимо помнить, что после выполнения краниального облучения при необходимости интратекального введения цитостатических препара тов метотрексат интратекально вводить категорически запрещено в связи с риском развития лейкоэнцефалопатии. После краниального облучения нельзя использовать в качестве режима кондиционирования перед транс плантацией аллогенного костного мозга тотальное облучение тела.

8.Лечение нейролейкемии

Вслучае обнаружения в СМЖ при первой диагностической люмбаль ной пункции цитоза более 15/3 (то есть более 5 клеток в 1 мкл) диагно стируется нейролейкемия.

При выявлении нейролейкемии или наличии интратумора в голов ном мозге во всех последующих курсах химиотерапии в качестве базис ного глюкокортикоидного гормона больному назначают дексаметазон вместо преднизолона.

Лечение нейролейкемии и экстрамедуллярного поражения головного мозга проводится путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (цитарабина, метотрексата, дексаметазона — в дозах, указанных выше).

После первой диагностической последующие лечебные пункции должны производиться с интервалом 2—3 дня до развития глубокой цито

313

Острые лейкозы

пении: числа лейкоцитов менее 1,0 × 109/л, тромбоцитов менее 20,0 × 109/л. Частота пункций может быть снижена до одной в неделю после получения трех результатов, свидетельствующих о нормализации цитоза и регрессии экстрамедуллярного очага в головном мозге. Последующие пункции вы полняются после завершения агранулоцитоза на фоне второй фазы ин дукции с частотой 1 раз в неделю. В период консолидации выполняют люмбальные пункции на 78, 91, 105 и 120 й дни (то есть с интервалом 2 не дели до начала курсов консолидации с применением высокодозного ме тотрексата и цитарабина). В дальнейшем в течение двух лет поддерживаю щей терапии пункции выполняют с интервалом 2 месяца.

При сохраняющемся цитозе более 15/3 при 5 й люмбальной пункции рекомендуется включить в программу лечения нейролейкемии крани альное облучение в суммарной дозе 24 Гр.

Если на фоне лечения имеются признаки прогрессирования нейро лейкемии, продолжают выполнять люмбальные пункции и на фоне ци топении, и на фоне возможных осложнений, с ней связанных.

9. Характеристика препаратов, используемых для профилактики и лечения нейролейкемии

Метотрексат — антиметаболит, аналог фолиевой кислоты, ингибиру ет дигидрофолатредуктазу, фермент, который восстанавливает ди гидрофолат в тетрагидрофолат; последний и является непосредствен ным участником синтеза пуриновых нуклеотидов. Метотрексат влия ет на синтез ДНК, нарушает восстановление ее целостности. Интра текально должен вводиться метотрексат, который не содержит консервант — бензиловый спирт (этот консервант содержится в пре паратах отечественного и чешского производства). Именно с этим ве ществом связаны многие побочные эффекты при введении метотрек сата в спинномозговой канал. Производит метотрексат без данного консерванта компания «Эбеве Фарма» (Австрия).

Цитарабин. Для интратекального введения можно использовать лишь препарат производства компаний «Пфайзер Инк» (США), «Эбеве Фарма» (Австрия).

Дексаметазон. Для интратекального введения также следует исполь зовать лишь те препараты, в состав которых не входит консервант — бензиловый спирт.

10. Терапевтическая тактика в ходе предфазы и индукции ремиссии

Больным, принятым на лечение по протоколу, предфаза и индукци онный курс проводятся строго в соответствии с программой лечения.

За 2—3 дня до начала химиотерапии каждому пациенту назначается аллопуринол в дозе 300 мг/м2. С первого дня курса увеличивается объем выпиваемой жидкости до 2 литров в день с контролем диуреза. При боль шой опухолевой массе (гиперлейкоцитоз, поражение средостения и т. д.)

314

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

с первого дня курса назначается гидратирующая терапия (3 л/м2) на фоне форсирования диуреза. Параллельно должна быть проведена коррекция электролитного баланса.

Если у пациента при постановке диагноза острого лейкоза в перифе рической крови определяется гиперлейкоцитоз (свыше 100 × 109/л), но вариант лейкоза пока еще не определен, можно с осторожностью реко мендовать назначение гидроксимочевины в дозе 100 мг/кг в день. При менее выраженном лейкоцитозе, особенно в отсутствие клиники лейко стазов, назначение гидроксимочевины нецелесообразно и опасно (при ОЛЛ возможно развитие ОПН).

Если на фоне гиперлейкоцитоза (более 100 × 109/л) имеются очевид ные признаки лейкоцитарных стазов (спутанное сознание, интерстици альное поражение легких за счет сосудистого компонента, одышка), на ряду с назначением гидроксимочевины целесообразно проведение 1—2 сеансов лейкоцитафереза/плазмафереза. При остром лимфобласт ном лейкозе клинические проявления лейкостазов в подавляющем боль шинстве случаев отсутствуют.

Вдальнейшем при установлении лимфобластного варианта острого лейкоза начинается предфаза преднизолоном.

Расчет доз цитостатических препаратов проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного. При весе больного более 100 кг расчет доз цитостатических препаратов должен проводиться в соответст вии с формулой «Идеальная масса + 10%».

Впериод предфазы проводят необходимые дополнительные лабора торные исследования (иммунофенотипирование, цитогенетическое, молекулярное исследования).

После завершения предфазы на 8 й день выполняют контрольную пункцию костного мозга. Если в пунктате обнаруживается менее 25% бла

стных клеток, то продолжают выполнение запланированной программы, если 25% и более, преднизолон заменяют на дексаметазон в дозе 10 мг/м2.

Доза дексаметазона у больных старше 45 лет может быть снижена до 6 мг/м2 с первой фазы индукции и далее во время всего лечения. При на личии тяжелого декомпенсированного сахарного диабета глюкокорти коиды могут быть отменены на 7—14 дней раньше даты, предусмотрен ной протоколом. При последующих курсах в случае повторной деком

пенсации диабета доза гормонов может быть снижена: дексаметазона — до 6 мг/м2, преднизолона — до 40 мг/м2.

Дексаметазон во время индукционной химиотерапии используется внутривенно в 2 приема в день в первой половине дня. Допустимо при менение препаратов для гастропротекции (Алмагель или Фосфалюгель, по 1 столовой ложке 3 раза в день за 30 минут до еды; фамотидин, по 20 мг 2 раза в день утром и вечером).

У больных с Т лимфобластными лимфомами в отсутствие поражения костного мозга показателем чувствительности опухоли к преднизолону является динамика уменьшения опухолевого образования. Терапию преднизолоном продолжают при наличии следующих критериев: умень шение опухолевого образования более чем на 30%, регрессия лимфоаде

315