Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Острые лейкозы

2.Burnett AK, Hills RK, Wheatley K et al. A sensitive risk score for directing treatment in younger patients with AML. Blood 2006; 108: abstract 18 (ASH Annual Meeting Abstracts).

3.Buchner T, Berdel WE, Haferlach C et al. Age related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: A study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol 2009; 27:61–69.

4.Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, Клясова ГА и др. Итоги двух с половиной лет работы Российского многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив 1995; № 7:21–24.

5.Parovichnikova H, Savchenko V, Kliasova G et al. 7+3 versus 7+3+VP 16 as remission induction in AML patients under the age of 60 years: preliminary results of Russian multicenter trial // Acute Leukemias VI: Prognostic Factors and Treatment Strategies. Eds. Buchner T et al. — Berlin, New York: Springer, 1997; pp. 837–845.

6.Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, Клясова ГА и др. Итоги проводимых в те чение 7 лет клинических многоцентровых исследований по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Терапевтический архив 1999; № 7:13–20.

7.Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, Менделеева ЛП и др. Многоцентровая кооперация — основа прогресса в лечении лейкозов. Терапевтический архив 2005; № 7:5–11.

8.Паровичникова ЕН, Савченко ВГ, Исаев ВГ и др. Итоги многоцентрового рандомизированного исследования по лечению острых миелоидных лейко зов взрослых. Терапевтический архив 2007; № 7:14–19.

9.Паровичникова ЕН, Давидян ЮР, Исаев ВГ и др. Итоги лечения острых лим фобластных лейкозов взрослых по протоколу ОЛЛ 2005 как основа для новых исследований. Терапевтический архив 2009; № 7:8–15.

10.Паровичникова ЕН, Савченко ВГ, Исаев ВГ и др. Итоги второго рандомизи рованного исследования Российской научно исследовательской группы ге матологических центров по лечению острых промиелоцитарных лейкозов. Гематология и трансфузиология 2007; № 6:3–9.

11.Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med 1995; 332:217–223.

12.Harousseau JL, Cahn JY, Pignon B et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. Blood 1997; 90:2978–2986.

13.Harousseau JL, Pignon B, Chevalier MP et al. Comparison of intensive chemotherapy and autologous transplantation as post remission therapy in adult acute myeloid leukemia. Update of the GOELAM 1 trial // Acute Leukemias VIII: Prognostic Factors and Treatment Strategies. Eds. Buchner T et al. — Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 2001; pp. 661–664.

14.Cassileth P, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 1998; 339:1649–1656.

15.Slovak M, Kopecky KJ, Cassileth P et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group / Eastern cooperative oncology group study. Blood 2000; 96:4075–4083.

16.Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994; 331:896–903.

17.Клясова ГА, Сперанская ЛЛ, Миронова АВ и др. Возбудители сепсиса у им мунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикоре

176

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

зистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология 2007; № 1:11–19.

18.Pagano L, Caira M, Candoni A et al. The epedemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM 2004 study. Haematologica 2006; 91:1068–1075.

19.Клясова ГА, Петрова НА, Паровичникова ЕН и др. Инвазивный аспергиллез легких. Терапевтический архив 2005; № 7:65–71.

20.Сornet M, Fleury L, Maslo C et al. Epidemiology of invasive aspergillosis in France: a six year multicentric survey in the Greater Paris area. J Hosp Infect 2002; 51:288–296.

21.Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC et al. Frequency of prolonged remission duration after high dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 1998; 58:4173–4179.

22.Byrd JC, Dodge RK, Carroll A et al. Patients with t(8;21)(q22;q22) and acute myeloid leukemia have superior failure free and overall survival when repetitive cycles of high dose cytarabine are administered. J Clin Oncol 1999; 17:3767–3775.

23.Byrd JC, Ruppert AS, Mrozek K et al. Repetitive cycles of high dose cytarabine benefit patients with acute myeloid leukemia and inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22): results from CALGB 8461. J Clin Oncol 2004; 22:1087–1094.

24.Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children’s Leukaemia Working Parties. Blood 1998; 92:2322–2333.

25.Fernandez HF, Sun Z, Yao X et al. Anthracyclines dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009; 361:1249–1259.

26.Nguyen S, Leblanc T, Fenaux P et al. A white blood cell index as the main prognostic factor in t(8;21) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 161 cases from the French AML Intergroup. Blood 2002; 99:3517–3523.

27.Delaunay J, Vey N, Leblanc T et al. Prognosis of inv(16)/t(16;16) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. Blood 2003; 102:462–469.

28.Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS et al. Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 2006; 24:3904–3911.

29.Buchner T, Berdel WE, Schoch C et al. Double induction containing either two courses or one course of high dose cytarabine plus mitoxantrone and postremission therapy by either autologous stem cell transplantation or by prolonged maintenance for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2006; 24:2480–2489.

30.Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 1998; 339:1649–1656.

31.Moore JO, George SL, Dodge RK et al. Sequential multiagent chemotherapy is not superior to high dose cytarabine alone as postremission intensification therapy for acute myeloid leukemia in adults under 60 years of age: Cancer and Leukemia Group B Study 9222. Blood 2005; 105:3420–3427.

32.Buchner T, Hiddemann W, Berdel WE et al. 6 Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD HAM TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 2003; 21:4496–4504.

177

Острые лейкозы

Протокол терапии больных острыми миелоидными лейкозами

В 2011 г. внесены изменения в программы консолидации с идару бицином: его доза снижена при трехкратном введении с 12 до 8 мг/м2 (суммарно с 36 до 24 мг/м2), вследствие чего суммарная доза антрацик линов на протоколе составит не 720 мг/м2, а 660 мг/м2.

1. Отбор больных на лечение по протоколу

Протокол одобрен этическим комитетом ГНЦ МЗСР РФ.

На лечение по протоколу принимаются пациенты в возрасте от 15 до 60 лет (59 лет 11 месяцев) с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом (все варианты, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза), кроме:

1)больных, получавших ранее по поводу этого заболевания химиотера пию (использование преднизолона, винкристина менее чем за 7 дней до начала адекватной химиотерапии может быть проигнорировано);

2)больных с бластным кризом хронического миелолейкоза (de novo ОМЛ с t(9;22) из протокола не исключаются);

3)больных со вторичным или с трансформировавшимся из МДС ОМЛ, для которых предусмотрен другой протокол.

2. Объем лабораторных и инструментальных исследований, необходимый для включения больных ОМЛ

1.Общий анализ крови (ретикулоциты + тромбоциты).

2.Полный биохимический анализ крови (ЛДГ обязательно).

3.Коагулограмма (+ протромбин, фибриноген).

4.Вирусы гепатитов, ВИЧ, герпесвирусы.

5.Пункция костного мозга:

1)цитохимическое исследование бластных клеток (пероксидаза, ли пиды, гликоген, α нафтилэстераза);

2)иммунофенотипирование;

3)цитогенетическое исследование;

4)молекулярно биологическое исследование: наиболее часто ис пользуемые маркеры — химерные транскрипты BCR/ABL, CBFB/MYH11, AML1/ETO (новое название — RUNX1/RUNX1T1), мутации и тандемные повторы генов FLT3, MLL, NPM.

6.Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (пе чень, селезенка, поджелудочная железа, желчный пузырь, лимфати ческие узлы, почки), щитовидной железы, у мужчин — предстатель ной железы, у женщин — органов малого таза.

7.ЭКГ, эхокардиография (обязательно).

8.Рентгенография грудной клетки.

9.Компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости.

178

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

10.При лейкоцитозе выше 30 × 109/л рекомендуется КТ головы.

11.Общий анализ мочи.

3. Диагностика острых миелоидных лейкозов

1.Диагноз острого лейкоза устанавливается при обнаружении в пункта те костного мозга 20 и более процентов бластных клеток.

2.При обнаружении в костном мозге менее 20% бластных клеток, а в пе риферической крови — более 20% также устанавливается диагноз острого лейкоза.

3.При обнаружении менее 20% (5—19%) бластных клеток в пунктате ко стного мозга через 7 дней выполняют повторную пункцию и, если про цент бластных клеток не превышает 20%, в соответствии с классифи кацией ВОЗ устанавливают диагноз рефрактерной анемии с избытком бластов 1 го или 2 го типа (5—9% и 10—20% бластных клеток соответ ственно). Терапия осуществляется по отдельным программам.

4.Если доля ядросодержащих эритроидных клеток в пунктате костного мозга составляет менее 50% от всех ядросодержащих клеток, то под счет процента бластных клеток осуществляется по отношению ко всем ядросодержащим элементам костного мозга.

5.Если доля ядросодержащих клеток эритроидного ряда составляет 50% и более, то в зависимости от процентного содержания бластных кле ток может производиться перерасчет на неэритроидные ядросодер жащие клетки костного мозга: при проценте бластов, равном 20% и более, перерасчет не производится, при проценте бластов менее 20% их процентное содержание рассчитывается по отношению ко всем ядросодержащим неэритроидным элементам костного мозга. Эти расчеты используются для дифференциальной диагностики между острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом.

6.Если при цитогенетическом исследовании у больных с процентом бластных клеток в костном мозге менее 20% выявляются цитогенети ческие аномалии t(15;17), inv(16), t(8;21), устанавливается диагноз острого лейкоза и терапия осуществляется по протоколу лечения со ответствующей формы острого лейкоза.

7.По классификации ВОЗ все острые миелоидные лейкозы подразделя ют на четыре категории: 1) ОМЛ с устойчивыми аномалиями карио типа [транслокациями t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;22), 3q26, t(6;9)] и молекулярными маркерами при нормальном кариотипе (мутации в гене нуклеофосмина NPM в отсутствие мутаций в гене FLT3 тиро зинкиназы, мутации в двух аллелях гена CEBPa); 2) ОМЛ с чертами миелодисплазии (ОМЛ с –5/5q–, –7/7q–, аномалиями 11q23 и ряд других); 3) ОМЛ, развившийся вследствие предшествующей химио радиотерапии или возникший после МДС (любые аномалии карио типа и молекулярные маркеры); 4) ОМЛ никак не категоризирован ный (для тех вариантов ОМЛ, которые не могут быть охарактеризова ны в соответствии с первыми тремя категориями, используется клас сификация FAB).

179

Острые лейкозы

8.Морфологические варианты ОМЛ в соответствии с классификацией FAB:

1)Острый миелобластный недифференцированный лейкоз (М0).

2)Острый миелобластный лейкоз без созревания (М1).

3)Острый миелобластный лейкоз с созреванием (М2).

4)Острый промиелоцитарный лейкоз (М3, M3v).

5)Острый миеломонобластный лейкоз (М4, M4eo).

6)Острый монобластный лейкоз (М5a, M5b).

7)Острый эритробластный лейкоз (М6).

8)Острый мегакариобластный лейкоз (М7).

9.Морфологическая характеристика клеток во всех случаях должна со провождаться их цитохимическим исследованием. Следует подчерк нуть, что выполнение цитохимического анализа клеток костного моз га необходимо, даже если определяется высокое содержание бласт ных клеток в периферической крови. Это связано с тем, что в ряде случаев цитохимические реакции дают разные результаты в клетках периферической крови и костного мозга, что может повлечь за собой установление ошибочного диагноза. Диагноз основывается на ре зультатах анализа клеток костного мозга.

10.Диагноз острого миелобластного недифференцированного лейкоза (М0) может быть установлен только на основании иммунофенотипи рования бластных клеток (при этом по данным цитохимического ис следования всегда определяется недифференцируемый вариант ост рого лейкоза, а при иммунофенотипировании должны определяться миелоидные маркеры — CD13, CD33, миелопероксидаза в сочетании с экспрессией ранних маркеров CD34, CD117, но в отсутствие значи мых лимфоидных маркеров — CD3, CD22, CD79a).

11.Диагноз острого мегакариобластного острого лейкоза (М7) может быть предположен на основании цитохимического исследования, но должен быть подтвержден с помощью иммунофенотипирования (CD 41/42 и/или CD62).

12.При адекватной диагностике билинейного острого лейкоза (сумма баллов для каждой линии кроветворения должна составлять более 2 по шкале EGIL и ВОЗ) рекомендуется связаться с координационным центром для определения оптимального терапевтического подхода.

13.При остальных вариантах ОМЛ иммунофенотипирование не являет ся ключевым исследованием для установления диагноза, но его вы полнение необходимо для исключения билинейного лейкоза и для определения исходного аберрантного иммунофенотипа. Определе ние аберрантного иммунофенотипа бластных клеток является прин ципиальным для выполнения в дальнейшем мониторинга минималь ной остаточной болезни.

14.В отсутствие возможности выполнить иммунофенотипирование, ци тогенетическое и молекулярное исследования диагноз следует уста навливать в соответствии с классификацией FAB. Эти больные будут исключаться из анализа факторов риска, но учитываться при оценке общей эффективности и токсичности.

180