Із неселективних холіноблокаторів застосовують настойку та екстракт беладони, таблетки та ін`єкційні форми атропіну, платифіліну, метацину та ін. Використовують і комбіновані препарати: “Бекарбон”, “Беластезин”, “Белалгіл” та ін. Показані М-холіноблокатори неселективної дії для зняття гіпертонусу пілоричного відділу із затримкою евакуації їжі у дванадцятипалу кишку і при спастичних болях.
Сьогодні в основному використовують селективні препарати пірензепін і телензепін. Для них характерна більш висока спорідненість із М1-холінорецепторами парасимпатичних гангліїв шлунка. Селективність дії препаратів різко зменшує ймовірність побічних реакцій, зумовлених блокуванням інших підтипів М-холінорецепторів. Крім того, є дані, що препарати підвищують стійкість слизової оболонки шлунка до пошкоджень.
Пірензепін вводять парентерально і призначають усередину. Біодоступність із шлунково-кишкового тракту становить 20-30%. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 2 години. Препарат незначною мірою зв`язується з білками плазми, майже не зазнає біотрансформації, виводиться в основному із жовчю. Через гематоенцефалічний бар`єр препарати практично не проникають. Призначають пірензепін двічі на день за 15-20 хвилин до їди курсами по 3-4 тижні. При тривалому застосуванні у високих дозах можуть бути сухість у роті, тахікардія та ін.
Телензепін за своїми властивостями подібний до пірензепіну, але активність його в 25 разів вища. Однак препарат різко пригнічує секрецію не тільки шлункових, а й слинних залоз, що обмежує його використання.
Н2-гістаміноблокатори
Блокатори Н2-гістамінових рецепторів поділяють на 5 поколінь:
- І покоління - циметидин;
- ІІ покоління - ранітидин (зантак);
- ІІІ покоління - фамотидин (гастер);
- IV покоління - нізатидин (аксид);
- V покоління - роксатидин (алтат).
В основу такої класифікації покладені різна фармакологічна активність препаратів, відмінності фармакокінетики, побічні ефекти.
Н2-гістаміноблокатори блокують відповідні рецептори за конкурентним типом. Ступінь спорідненості препаратів із Н2-гістаміновими рецепторами різний. У препаратів ІІ-V поколінь афінітет суттєво вищий, ніж у препаратів І покоління. Це дає можливість призначати їх у значно менших дозах. Блокатори Н2-рецепторів пригнічують базальну продукцію соляної кислоти, нічну секрецію, а також секрецію, стимульовану їжею, розтягненням шлунка, гістаміном та ін. Препарати підвищують продукцію простагландину Е2 слизовою оболонкою шлунка і дванадцятипалої кишки, який забезпечує цитопротекторну дію. Завдяки цьому препарати сприяють загоєнню виразок. При монотерапії блокатори гістамінових рецепторів усувають симптоми захворювання і прискорюють загоєння ерозій і виразок шлунка та дванадцятипалої кишки. Однак відміна препаратів може супроводжуватися синдромом “рикошету” (крім нізатидину і роксатидину). Причиною цього є гіпергастринемія, яка розвивається у відповідь на зменшення кислотності у шлунку, та адаптивні реакції у вигляді підвищення щільності Н2-рецепторів і їх спорідненості із гістаміном. Через це дуже важливо поступово відміняти препарати цієї групи, зменшуючи дозу та застосовуючи інші препарати з антисекреторною активністю.
Препарати даної групи призначають всередину і вводять внутрішньовенно. Біодоступність їх із шлунково-кишкового тракту коливається в межах від 50 до 90%. Ступінь зв`язування з білками плазми - 15-20%. Препарати досить легко долають плацентарний бар`єр, можуть виділятися з материнським молоком. Циметидин легко проникає через гематоенцефалічний бар`єр, інші препарати - гірше. Тривалість дії циметидину - 6 годин, ранітидину - 8-12 годин, фамотидину - 12-24 години, нізатидину і роксатидину - більше 24 годин. Циметидин призначають 4 рази на день (3 рази після їди і 1 раз на ніч), ранітидин - 2 рази на день (вранці за 30 хвилин до їди і 1 раз на ніч), фамотидин та інші призначають 1 раз на ніч. Курс лікування триває від 4 до 6 тижнів.
Циметидин зазнає біотрансформації на 50%, меншою мірою - ранітидин, фамотидин та інші в організмі практично не метаболізуються. Основний шлях виведення із організму - нирки.
Циметидин є малоактивним, короткодіючим і досить токсичним препаратом. Але, незважаючи на це, його використовують в практиці лікування виразкової хвороби завдяки вираженій здатності зменшувати артеріальний тиск. У зв`язку з цим циметидин є препаратом вибору для пацієнтів із кровоточивістю виразок.
З урахуванням ролі Helicobacter pylori у розвитку виразкової хвороби був створений препарат ранітидин-вісмут цитрат (телорид), який не тільки блокує Н2-гістамінові рецептори, а й виявляє високу бактерицидну активність стосовно цього мікроорганізму.
Показання до застосування Н2-гістамонолітичних засобів такі.
1 Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки.
2 Гіперацидні гастрити.
3 Дуоденіти, езофагіти та інші захворювання, що супроводжуються підвищеною секрецією соляної кислоти.
4 Профілактика ерозій та виразок у хворих з черепно-мозковими травмами, сепсисом, значними опіками та ін.
5 Невідкладна допомога при кровоточивості виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, стравоходу (внутрішньовенно вводять ранітидин по 0,05 кожні 6-8 годин, за відсутності ампульованого розчину вводять у шлунок через зонд подрібнений препарат по 0,15г кожні 12 годин).
Із побічних реакцій під час лікування Н2-гістамінолітиками можуть спостерігатися діарея, запори, шкірні висипання, головні та м`язові болі, запаморочення. Ці ефекти частіше виникають при застосуванні циметидину. Крім того, циметидин блокує андрогенні рецептори, що в деяких випадках призводить до порушення сперматогенезу та імпотенції. Якщо препарат призначають вагітним жінкам, то може народитися дитина з андрогенітальним синдромом. Циметидин зменшує секрецію гонадотропних гормонів і збільшує рівень пролактину, що є причиною розвитку гінекомастії, галактореї, макромастії та ін. Препарати ІІ-V поколінь антиандрогенної активності не виявляють.
Зв`язуючись із Н2-гістаміновими рецепторами клітин крові, препарати можуть сприяти розвитку лейкопенії, тромбоцитопенії, гемолітичної анемії. Блокуючи Н2-гістамінові рецептори на тканинних базофілах, препарати збільшують синтез гістаміну і його секрецію, тому можливі загострення бронхіальної астми, шкірних проявів системного червоного вовчка та ін.
Необхідно зазначити, що тривале штучне зменшення кислотності шлункового соку сприяє канцерогенезу.
До цієї групи препаратів відносять омепразол (омізак, лозек), лансопразол, пантопразол, рабепразол.
Значний прогрес у фармакотерапії виразкової хвороби був досягнутий з відкриттям протонової помпи. Виявилося, що незалежно від способу стимуляції (ацетилхолін, гістамін, гастрин та ін.) існує єдиний шлях секреції соляної кислоти, який реалізується на рівні зовнішньої мембрани парієтальних клітин за допомогою енергозалежного обміну іонів калію на іони водню. У мембрані функціонує специфічна Н+,К+-АТФаза, яка забезпечує продукцію соляної кислоти і надходження у кров іонів калію.
Спираючись на ці дані, були створені препарати, які вибірково блокують роботу Н+,К+-АТФази. Причому самі препарати не активні, тобто є проліками. У кислому середовищі в ділянці парієтальних клітин відбувається їх перетворення на активні метаболіти - сульфенаміди, які реагують із сульфгідрильними групами Н+,К+-АТФази. Інгібітори протонової помпи виражено пригнічують базальну, нічну і стимульовану секрецію кислоти, у тому числі й у випадках, резистентних до М-холіноблокаторів і Н2-гістамінолітиків. Необхідно відзначити, що препарати даної групи порушують роботу Н+,К+-АТФази і у Helicobacter pylori, виявляючи бактеріостатичний ефект.
При призначенні препаратів зазначеної групи у крові підвищується концентрація гастрину, тому при їх раптовій відміні може бути синдром “рикошету”. У зв`язку з цим відміну препаратів проводять під прикриттям антацидів.
Препарати вводять внутрішньовенно або призначають усередину перед сніданком. Вони погано всмоктуються у кислому середовищі, тому приймати їх необхідно з гідрокарбонатом натрію. Кишковорозчинні гранули захищені від кислого вмісту шлунка желатиновими капсулами, тому їх не можна розжовувати. Біодоступність препаратів - 35-50%. Препарати зазнають біотрансформації у печінці. Максимальний ефект розвивається через 1-2 години. Ступінь зв`язування з білками крові - 95%. Будучи слабкими основами, препарати швидко поглинаються і накопичуються у кислому середовищі парієтальних клітин, де і виявляють свою дію. Ефект зберігається впродовж 24 годин (іноді 3-4 дні). Така тривала дія пояснюється незворотним блокуванням протонової помпи, у зв`язку з чим для відновлення секреції фермент повинен бути синтезований заново. Призначають препарати 1 раз на добу. Екскретуються метаболіти в основному через нирки (80%).
Інгібітори протонової помпи призначаються за тими самими показаннями, що і блокатори Н2-гістамінових рецепторів.
Під час приймання препаратів зазначеної групи можуть спостерігатися головний біль, сонливість, запаморочення, діарея або запори, болі у животі. Ці явища можуть виникати після першого приймання препаратів і, як правило, зникають через 1-2 дні. При внутрішньовенному введенні описані випадки порушень зору та слуху. Тривале застосування блокаторів протонової помпи супроводжується ризиком розвитку гіперплазії слизової оболонки з утворенням мікровузликів (карциноїдів) у підслизовому шарі.
Препарати цієї групи проявляють два ефекти залежно від дози. У малих дозах препарати проявляють гастропротекторну дію (стимулюють утворення бікарбонатів і слизу у шлунку, покращують мікроциркуляцію в шлунку і 12-палій кишці. У великих дозах препарати блокують секрецію соляної кислоти. Представником цієї групи є мізопростол (цитотек), який є аналогом простагландину Е1. Препарат блокує базальну і стимульовану секрецію соляної кислоти. Чинить гастропротекторну дію. Використовують препарат при ерозіях і виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки. Препарат також попереджує утворення ерозій та виразок. Застосовується в таблетках 3-4 рази на день під час їди і на ніч. Курс лікування 4-8 тижнів. При прийманні препарату можуть бути болі в животі, метеоризм, понос, алергічні реакції, зниження артеріального тиску.
Препарати цієї групи є перспективними для зниження секреції залоз шлунка. Зараз іде пошук ефективних засобів цієї групи і отримані перші засоби такого типу: проглумід. Практичного застосування препарат поки що не знайшов.
Ця нечисленна група об`єднує засоби різної хімічної будови і з різними механізмами дії, які забезпечують захист слизової оболонки від агресивних впливів і створюють умови для загоювання дефектів або стимулюють цей процес. До даної групи відносять такі препарати, як де-нол, карбеноксолон, мізопростол, сукральфат та ін. В основному ці препарати використовуються для лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки.
Усі гастропротектори можуть бути поділені на дві основні групи:
препарати, які створюють механічний захист слизової оболонки: сукральфат, де-нол (вісмуту субцитрат);
препарати, які підвищують захисні функції слизового бар`єра: карбеноксолон, мізопростол.
Сукральфат (вентер) - це сульфатований дисахарид (сахароза) у комплексі з гідроокисом алюмінію. У кислому середовищі шлунка він полімеризується. Полімерні молекули мають значний негативний заряд (1 молекула має 8 негативних зарядів), завдяки чому препарат утворює досить міцні зв`язки з позитивно зарядженими радикалами білків пошкодженої поверхні. Найбільш міцно препарат зв`язується з ерозивною поверхнею слизової - кількість речовини на дні виразкового кратера в 5-7 разів вища, ніж на здорових ділянках слизової оболонки. Захисна плівка утримується на поверхні шлунка близько 8 годин, а у дванадцятипалій кишці - до 4 годин.
Сукральфат не зменшує секрецію соляної кислоти і пепсину, але вони можуть сорбуватися на його поверхні. Препарат добре переноситься хворими. Іноді можуть спостерігатися дискомфорт в епігастральній ділянці, сухість у роті, свербіння і почервоніння шкіри. Сукральфат може порушувати всмоктування із кишечника фосфору і фтору. Не можна призначати препарат вагітним, матерям, які годують, та дітям до 4 років. Приймають сукральфат за 30 хвилин до їди тричі на день і ще один раз - на ніч. Курс лікування - 4-6 тижнів.
Де-нол - це колоїд вісмуту субцитрату, який у кислому середовищі утворює комплекс із протеїнами. Незначна кількість препарату осідає на нормальній слизовій оболонці, а основна маса концентрується в ерозивних ділянках. Крім того, гастропротективна активність де-нолу пов`язана з його здатністю підсилювати локальний синтез простагландину Е2 слизовими оболонками антрального відділу шлунка і дванадцятипалої кишки, підвищувати секрецію гідрокарбонату та поліпшувати мікроциркуляцію. Де-нолу властива виражена бактерицидна дія стосовно Helicobacter pylori. Збудник зникає з поверхні слизової оболонки шлунка через 30-90 хвилин після приймання препарату. Після тритижневого курсу лікування де-нолом збудник не виявляється зовсім, однак відміна препарату може супроводжуватися реколонізацією мікроба. Тому більш раціональною вважається комбінація де-нолу з антибактеріальними хіміотерапевтичними засобами. Препарат призначають за 30 хвилин до їжі і додатково - на ніч. Курс лікування триває 4-6 тижнів. Де-нол добре переноситься хворими. Іноді можуть спостерігатися нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення. Вісмуту сульфід, який утворюється у кишечнику, забарвлює язик та екскременти у чорний колір.
Карбеноксолон (біогастрон) - це гліциринова кислота, яка міститься у коренях солодки. Препарат стимулює секрецію слизу і підвищує його в`язкість, підвищуючи тим самим надійність захисного бар`єра. Крім того, карбеноксолон пригнічує ферменти, які беруть участь в інактивації простагландинів. Препарату властива деяка мінералокортикоїдна і протизапальна активність. Карбеноксолон пригнічує перетворення пепсиногену в пепсин. Біогастрон під час приймання всередину всмоктується у шлунку. Ступінь зв`язування з білками плазми - 80-90%. Із організму карбеноксолон виводиться нирками (60%) і з жовчю. Препарат зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Призначають карбеноксолон за 30 хвилин до їди і на ніч. Основне показання - виразкова хвороба шлунка у хворих з високими секреторними параметрами. Іноді карбеноксолон призначають також при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки. Побічні ефекти препарату зумовлені його мінералокортикоїдною активністю: набряки, збільшення маси тіла, підвищення артеріального тиску, м`язова слабість та ін.
Мізопростол - це синтетичний аналог простагландину Е1. Відомо, що слизова оболонка шлунка синтезує простагландини, які стимулюють секрецію слизу і бікарбонату, пригнічують секрецію іонів водню парієтальними клітинами, розширюють судини глибоких шарів слизової та підслизової оболонок із поліпшенням мікроциркуляції і підвищують стійкість судинної стінки до агресивних впливів, створюють необхідні умови для проліферації тканин у процесі загоювання ерозій та виразок.
Особливо виражений гастропротективний ефект мізопростолу спостерігається при лікуванні виразок, які розвиваються після лікування нестероїдними і стероїдними протизапальними засобами, що пригнічують синтез простагландинів. Препарат призначають всередину під час їжі 3-4 рази на день. Останнє добове приймання рекомендують перед сном. Дія мізопростолу розвивається через 30 хвилин і триває близько 3 годин. Курс лікування - 4-8 тижнів. Мізопростол не застосовують як препарат монотерапії через часті побічні ефекти: нападоподібні болі у животі, нудоту, блювання, пронос, шкірні висипання, маткові кровотечі під час менструацій. В основному препарат рекомендований як засіб профілактики виразок під час лікування протизапальними засобами.
До гастропротекторів також можна віднести соматостатин, який використовують для зупинки кровотеч із пептичних виразок.
До цієї групи належать такі препарати, як натрію гідрокарбонат, кальцію карбонат, магнію окис, алюмінію гідроокис, альмагель, фосфалюгель, маалокс, вікаїр, вікалін та ін. Це слабкі луги, які здатні безпосередньо зв`язувати і нейтралізувати соляну кислоту шлункового соку.
Залежно від здатності всмоктуватися із шлунково-кишкового тракту антациди поділяють на засоби резорбтивної та пререзорбтивної дії. До резорбтивних антацидів відносять натрію гідрокарбонат і кальцію карбонат.
Натрію гідрокарбонат добре розчинний у воді. Під час приймання всередину препарат швидко розподіляється у шлунку і виявляє майже миттєвий антацидний ефект, купіруючи печію і болі. Однак тривалість дії препарату коротка - 15-20 хвилин. У результаті взаємодії натрію гідрокарбонату із соляною кислотою утворюється вуглекислий газ, який розтягує шлунок. Виникають відригування газом, відчуття тяжкості в епігастрії. Для препарату типовий синдром “віддачі”, тобто внаслідок розтягування шлунка збільшується секреція соляної кислоти і пепсину, що є причиною швидкого відновлення болю. При систематичному прийманні гідрокарбонату натрію внаслідок всмоктування бікарбонатного іона у кишечнику розвивається системний алкалоз (особливо швидко при порушенні функції нирок). Це супроводжується погіршенням апетиту, нудотою, блюванням, слабістю, болями у животі, спазмами м`язів, судомами. Тривале приймання натрію гідрокарбонату супроводжується накопиченням в організмі іонів натрію, підвищенням артеріального тиску, розвитком набряків.
Кальцію карбонат (крейда) погано розчиняється у вмісті шлунка, діє повільно і гірше всмоктується. Нейтралізує соляну кислоту з утворенням вуглекислого газу. Кальцію карбонат сильніше за інші антацидні засоби провокує вторинну секрецію соляної кислоти. Постійне приймання препарату у поєднанні зі звичайною для таких хворих молочною дієтою супроводжується затримкою в організмі іонів кальцію з розвитком так званого “молочно-лужного” синдрому (нудота, блювання, поліурія, гіперкальціємія, кальцифікація судин і нирок, утворення каменів у нирках, азотемія, психічні порушення).