Материал: Биофармация в ТИПОГРАФИЮ2018

е - основание натурального логарифма = 2,71828...; tmax - время достижения максимального уровня

концентрации вещества в организме.

К этой формуле составлена специальная таблица зависимости произведения Кэл·tmax и функции E, которая вычисляется затем по формуле:

Фрагмент таблицы и пример вычисления.

Так, если Кэл = 0,406, а tmax = 2 часа, то их произведение = 0,912. По таблице это соответствует величине функции Е 2,5. Подставляя это значение в уравнение: Квс=Кэл·Е = 0,406·2,5 = 1,015 ч-1;

Предложена также следующая формула для вычисления константы всасывания (на основе одночастевой модели; Saunders, Natunen 1973 г.)

Кв с ln e К эл tmax Cmax

91

Сmax - максимальная концентрация, устанавливаемая через время tmax;

Сo - концентрация вещества в организме в нулевой момент времени, при предположении, что все вещество (доза) поступит в организм и мгновенно распределится в крови, органах и тканях.

Вычисление указанных величин, носящих название параметры фармакокинетики, проводят несложным графическим методом. С этой целью строят кривую фармакокинетики в так называемой полулогарифмической системе координат на оси ординат откладывают значения lgСt - экспериментальным путем установленные величины концентрации вeщecтвa в биoлoгичecкoй жидкости за время t, а на оси абсцисс - время достижения этой концентрации в натуральных величинах (сек, мин или часах). Отрезок оси ординат, отсекаемый продолжением (на графике это штриховая линия) линеаризованной кривой дает значение Сo, а величина тангенса угла наклона линеаризованной кривой к оси абсцисс численно равна константе элиминации. tgω=Kэл•0,4343

По найденным значениям константы элиминации и величине Сo можно вычислить и ряд других параметров фармакокинетики для одночастевой модели.

Объем распределения V - условный объем жидкости, необходимый для растворения всей дозы введенного вещества до получения концентрации равной Сo. Размерность - мл, л.

92

Общий клиренс (плазменный клиренс) CIt, - параметр, характеризующий скорость "очищения" организма (плазмы крови) от лекарственного вещества в единице времени. Размерность - мл/мин, л/час.

CIt=V•Kэл

Период полуэлиминации (полусуществования) Т1/2 или t1/2 - время элиминации из организма половины введенной и всосавшейся дозы вещества.

Площадь под фармакокинетической кривой АUС0-8

Это площадь фигуры на графике, ограниченной фармакокинетической кривой и осью абсцисс.

Истинный уровень максимальной концентрации Сmax вещества в организме и время ее достижения tmax вычисляют из уравнения:

Из этого уравнения следует, что время достижения максимального уровня вещества в организме не зависит от дозы и определяется только соотношением между константами всасывания и элиминации.

Величину максимальной концентрации находят по уравнению:

93

Определение параметров фармакокинетики и, в частности, константы скорости всасывания, для двухчастевой модели рассматривают на курсе фармакотерапии

Определение параметров ФД, БД и фармакокинетики проводятся обычно в процессе разработки или совершенствования лекарственного препарата, при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на различных предприятиях, в порядке постоянного контроля качества и стабильности лекарственных препаратов.

Установление биологической доступности лекарств имеет огромное фармацевтическое, клиническое и экономическое значение.

Рассмотрим материалы о влиянии различных переменных факторов на параметры фармацевтической и биологической доступности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПОВЫШЕНИИ ФД И БД

Водные растворы в виде микстур, сиропов, эликсиров и др., как правило, обладают наиболее высокой фармацевтической и биологической доступностью активных ингредиентов. Для повышения БД отдельных видов жидких лекарственных форм строго регулируют количество и природу вводимых стабилизаторов, корректоров вкуса, цвета и запаха.

94

Высокой биологической доступностью отличаются и жидкие перорально назначаемые микрокристаллические (размер частиц менее 5 мкм) суспензии. Недаром водные растворы и мк-суспензии используются в качестве стандартных лекарственных форм при определении степени всасывания.

Капсулы имеют преимущество перед таблетками, т.к. обеспечивают более высокую фармацевтическую и биологическую доступность включаемых веществ. Большое влияние на скорость и степень всасывания веществ из капсул оказывает размер частиц помещенного в капсулу ингредиента, природа наполнителей (скользящих, красящих и т.д.), используемых обычно для улучшения расфасовки сыпучих компонентов в капсулы.

По данным Зак А.Ф. (1987 г.) капсулы рифампицина по 150 мг, изготовленные различными фирмами, различаются по скорости перехода антибиотика в раствор в 2-10 раз. При сравнении биодоступности капсул рифампицина, выпущенных фирмами А и Д, установлено, что количество антибиотика в крови исследуемых на протяжении 10 часов наблюдения после приема капсул фирмы А было в 2,2 раза выше, чем после приема капсул фирмы Д. Максимальные уровни рифампицина в первом случае определялись через 117 мин и равнялись 0,87 мкг/мл, во втором - через 151 мин и равнялись 0,46 мкг/мл.

Таблетки, приготавливаемые методом прессования могут в значительной степени различаться ФД и БД включенных веществ, так как состав и количество вспомогательных веществ, физическое состояние

95