ГЛАВА 7
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИНГРЕДИЕНТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ
Hayчнo-обоснованное, рациональное сочетание ингредиентов лекарственного препарата способствует повышению БД и, следовательно, терапевтической эффективности лекарств. И, наоборот, недостаточно обоснованное сочетание компонентов лекарства может нанести ущерб всему комплексу лечения, либо не даст ожидаемого лечебного действия. В последние годы участились сообщения о взаимодействии между лекарственными, лекарственными и вспомогательными ингредиентами препаратов, приводящие не только к изменению параметров ФД и БД, но и различным нежелательным эффектам иногда даже со смертельным исходом.
Причиной изменения параметров БД могут явиться:
1.Биофармацевтическое взаимодействие.
2.Фармакокинетическое взаимодействие.
3.Фармакодинамическое взаимодействие.
Под биофармацевтическим взаимодействием подразумевается взаимодействие ингредиентов в системе лекарственной формы с комплексообразованием, адсорбцией, включая хемосорбцию и другими явлениями, влияющими на скорость и степень высвобождения и всасывания действующих веществ.
121
Под фармакокинетическим взаимодействием подразумевается такое, при котором происходит изменение процессов поступления, распределения, биотрансформации и выделения (экскреции) веществ, т.е. изменение транспорта лекарственных веществ в организме.
Фармакодинамическое взаимодействие приводит в итоге к аддитивному или синергическому эффекту, рассматривается подробно на курсе фармакотерапии и фармакологии.
1. Биофармацевтическое взаимодействие чаще всего сопровождается образованием различных по своей устойчивости комплексов «лекарственное вещество - лекарственное вещество» и «лекарственное вещество - вспомогательное вещество». Интенсивность технологических процессов, физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ, природа вспомогательных веществ, применяемых в производстве лекарственных форм могут существенно влиять на реакции комплексообразования, ускоряя или замедляя их.
Так, образование труднорастворимого комплекса лежит в основе резкого снижения растворимости и всасывания фенобарбитала в присутствии гексилрезорцинола, фенобарбитала и теофиллина, левомицетина и поливинилпирролидона, амфетамина и NаКМЦ, что сказывается на параметрах ФД и БД указанных лекарственных веществ и соответственно, на фармакотерапевтическом эффекте.
Аналогичное явление имеет место при сочетании инсулина с поливинилпирролидоном, гепарина с КМЦ, кальция дифосфата и тетрациклина, вследствие
122
комплексообразования отмечается изменение скорости и степени высвобождения и скорости всасывания.
В других случаях в результате реакций комплексообразования в системе лекарственной формы могут образоваться соединения, характеризующиеся высокой степенью растворимости и биологической доступности. Такие комплексы образуют, например, норсульфазол, хлорамфенихол и мочевина, гризеофульвин и янтарная кислота, салициловая кислота и кофеин, бензокаин и кофеин, резерпин и дезоксихолевая кислота, преднизолон и поливинилпирролидон, тестостерон и лактоза.
Особое место в процессах, вызывавших биофармацевтическое взаимодействие, отводится ПАВ: в зависимости от физико-химических свойств и концентрации эти вещества вследствие взаимодействия с лекарственными веществами могут увеличить скорость растворения, замедлить или даже полностью блокировать поступление лекарственных веществ из лекарственной формы в раствор, в организм. Например, эмульгатор №1 резко повышает скорость и степень высвобождения мефенамовой кислоты из суппозиториев, а гидрированный ланолин - замедляет, натрия лаурилсульфат ускоряет высвобождение строфантина, пенициллина и гризеофульвина.
Таким образом, все случаи так называемого биофармацевтического взаимодействия требуют тщательного изучения не столько ввиду опасности несовместимости (химической, физической), сколько в связи с возможным изменением ФД и БД лекарств.
123
2. Фармакокинетическое взаимодействие и биологическая доступность.
Взаимодействие различных лекарственных веществ на различных этапах транспорта (всасывания, распределения, биотрансформации и выделения) играет важную роль для биологической доступности, существенно влияя на эффективность лечения.
Под фармакокинетическим взаимодействием (interaction) объединено несколько типов взаимодействия:
-взаимодействие на этапе всасывания веществ с места их введения;
-взаимодействие во время циркуляции в организме;
-взаимодействие в процессе метаболизма в организме;
-взаимодействие при выделении из организма. Результаты взаимодействия по 1 типу (на этапе
всасывания) существенно влияют на основные параметры БД (степень и скорость всасывания), результаты взаимодействия по остальным вышеуказанным типам вызывают изменение фармакокинетических показателей и в конечном итоге тоже влияет на эффективность фармакотерапии. Эти типы взаимодействия детально рассматриваются на курсе фармакотерапии.
Рассмотрим данные о взаимодействии лекарственных веществ на этапе их всасывания.
Взаимодействие между лекарственными веществами может происходить уже после их приема внутрь в ЖКТ и приводить к изменению интенсивности их всасывания. Так, установлено, что
124
препараты, содержащие ионы 2-х валентных металлов (Fe2+, Cu2+, Mo2+), задерживают всасывание тетрациклиновых антибиотиков: концентрация в крови тетрациклина снижается на 40-50%, окситетрациклина на 50-60%, метациклина на 80-85%, доксициклина на 80-90%, чем при приеме этих антибиотиков без сернокислого железа.
Достоверно установлено, что всасывание тетрациклиновых антибиотиков в ЖКТ снижается и при приеме антацидных средств и других препаратов содержащих ионы магния, алюминия, кальция.
Эти же препараты (например, альмагель, ди-гель) тормозят всасывание и скорость наступления эффекта при одновременном приеме их с сердечными гликозидами - дигоксином, дигитоксином и др. Указанное взаимодействие в конечном итоге неблагоприятно может сказаться на лечении сердечной недостаточности.
Препараты, изменяющие рН содержимого желудка и (или) кишечника, могут, изменяя кислотно-основное равновесие отдельных лекарственных веществ, изменять скорость и полноту всасывания их при приеме внутрь. Так, применение натрия гидрокарбоната повышает всасывание фосфомицина в 2-7 раз, сульфаниламидного препарата судьфаметрола в 2-3 раза. Максимальная концентрация последнего в крови отмечается уже через 1 час, тогда как без приема натрия гидрокарбоната только через 5 часов.
Введение рифампицина с соляной кислотой у больных менингитом способствует достижению более высоких уровней этого вещества в сыворотке крови и спинномозговой жидкости.
125