инактиваторов изониазида, что может быть основной причиной снижения в крови концентрации противотуберкулезного препарата при совместном его применении с кортикостероидами.
Экспериментальные исследования (Яковлев В.П. и др., 1981) показывают, что фуросемид (диуретик), примененный совместно с антибиотиками группы цефалоспоринов, увеличивает содержание антибиотиков в крови вследствие снижения выведения их с мочой. Этамид (при подагре, полиартритах) также
взначительной степени снижает выведение с мочой цефалоридина, цефацетрила, цефазолина, пенициллина и других веществ.
Фармакокинетическое взаимодействие веществ на путях метаболизма и экскреции тщательно изучено на примере гипогликемического сульфаниламида толбутамида. У больных, принимавших толбутамид, были отмечены гипогликемические кризы, если они принимали на этом фоне дикумарол, сульфафеназон, фенилбутазон. Значение периода полувыведения (полуэлиминации) возрастало для толбутамида от 4-8 ч до 24-70 ч, а среднее значение концентрации толбутамида в крови возрастало из-за этого примерно
в7 раз.
Аналогично под влиянием хлорамфеникола увеличивается продолжительность периода полувыведения дикумарола, дифенилгидантоина.
При введении кофеина совместно с фенацетином существенно замедляется скорость достижения максимального уровня кофеина в крови и замедляется его скорость элиминации. В результате вся фармакокинетическая кривая оказывается сдвинутой
131
вправо по оси времени, а общее количество кофеина, выделенного с мочой за 24 ч. значительно возрастает. Последнее обстоятельство связывают с угнетением N- метилирования кофеина, что является основным способом его элиминации из организма.
Практическое значение имеет уменьшение выведения почками веществ - слабых кислот при сдвиге реакции мочи в кислую сторону: барбитуратов, производных кумарина, фенилбутазона, салицилатов, большинства сульфаниламидов. Напротив, выведение следующих веществ - слабых оснований усиливается при подкислении мочи и уменьшается при ее подщелачивании: кофеин, папаверин, амфетамин, хинин, хинакрин и др. На этом основании, при отравлении барбитуратами рекомендуется принимать меры к сдвигу реакции мочи в щелочную сторону, а при отравлении амфетамином - меры, ведущие к сдвигу реакции мочи в кислую сторону.
Описаны случаи фармакокинетического взаимодействия лекарственных веществ на этапе их выделения с желчью. Фенобарбитал заметно повышает выведение эритромицина с 29 мкг/мин/кг до 67 мкг/мин/кг массы тела.
Отмечено взаимное ингибирующее влияние различных тетрациклинов на экскрецию с желчью. Рифампицин существенно задерживает выделение хлорамфеникола с желчью.
Рассмотренные случаи являются лишь единичными примерами широко распространенной фармакокинетической интеракции лекарственных веществ оказывающих значительное влияние на их биодоступность. Дальнейшее изучение этого вида
132
взаимодействия будет способствовать рациональней проведению фармакотерапии.
133
ГЛАВА 8
ДОСТИЖЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ПО СОЗДАНИЮ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГРЕДИЕНТОВ И НАПРАВЛЕННЫМ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ. ТВЕРДЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ (ТТС)
Лекарственная терапия неразрывно связана с проблемой выбора оптимальных лекарственных форм, в которых действующий комплекс веществ проявляет необходимый эффект и минимум нежелательных побочных действий. Одновременно с расширением и изменением ассортимента лекарственных веществ и совершенствованием методов лечения расширяется номенклатура лекарственных форм, совершенствуется их производство.
Огромное влияние на номенклатуру лекакрственных форм, их технологию и жизненность оказывают не только потребность медицины, но и общий прогресс науки и техники, и связанные с этим определенные требования к лекарственным формам.
К последним относятся:
1.Соответствущие (требуемые) показатели фармацевтической и биологической доступности.
2.Необходимые скорости наступления, полнота и постоянство терапевтической эффективности.
3.Стабильность - способ сохранять свои физикохимические свойства в течение длительного срока.
134
4.Точность дозирования входящих ингредиентов (для дозированных лекарственных форм).
5.Возможность механизации и автоматизации производства лекарственных форм.
6.Удобство применения или введения.
7.Портативность и дешевизна.
Чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем дольше она удерживается в практике фармакотерапии.
Широкие и разносторонние биофармацевтические и фармакокинетические исследования последних лет выявили недостатки традиционных лекарственных форм: короткий срок действия, вызывающий одновременно колебания концентрации вещества в биологических жидкостях и тканях; отсутствие селективности, что приводит к необходимости использования повышенных доз лекарственных веществ и опасности возникновения в связи с этим токсикоаллергических реакций; неравномерность поступления лекарственных веществ в патологический очаг; недостаточная стабильность и т.д.
Использование современных достижений технологии, химии, физико-химической механики дисперсных систем, математики и других наук создает возможность разработки новых и усовершенствования существующих лекарственных форм, получения препаратов с высокой биодоступностью, с более выраженной специфической активностью и минимальным побочным эффектом.
С этих позиций и идет пересмотр традиционных лекарственных форм и создание новых, особенно форм с контролируемым высвобождением и
135