Ацетилсалициловая кислота существенно снижает биологическую доступность индометацина и противоревматического вещества диклофенака при одновременном пероральном применении. То же и дигоксина.
Применение ПАСК приводит к значительному (примерно вдвое) снижению всасывания рифампицина в ЖКТ: максимальная концентрация этого антибиотика в крови снижается с 8,0 до 3,8 мкг/мл, время достижения максимума в крови увеличивалось с 2 до 4 часов, площадь под фармакокинетическое кривой снижалась с 40 до 19 мкг.ч.мл-1. Имеются также данные о снижении всасывания рифампицина и под воздействием изониазида.
Некоторые лекарственные вещества повышают всасывание других, так, под влиянием кофеина повышается всасывание феноксиметилпенициллина и фенетициллина. Противовоспалительный препарат оксифеназон также повышает всасывание феноксиметилпенициллина.
Механизмы взаимодействия лекарственных веществ на этапе их всасывания достаточно разнообразны. Например, антибиотики, применяемые внутрь, нарушают жизнедеятельность микрофлоры кишечника и в результате этого тормозят биосинтез ряда витаминов, в том числе витамина К кишечными бактериями. Такое действие может повышать терапевтический эффект и одновременно токсичность антикоагулянтов непрямого действия.
Эритромицин, тетрациклин и ряд других антибиотиков вследствие влияния на кишечную микрофлору снижают инактивацию сердечных
126
гликозидов в ЖКТ, таким образом повышается концентрация последних в крови.
Существенно изменяют всасывание лекарственных веществ те препараты, которые влияют на энзимотранспортные системы. Так, аллопуринол блокирует ферментативную систему, которая препятствует всасыванию железа. Поэтому его нельзя вводить с препаратами железа, так как избыточное всасывание железа и перенасыщение им организма может привести к гемосидерозу.
Активированный уголь после перорального приема адсорбирует на своей поверхности многие вещества в ЖКТ, которые вследствие этого не всасываются и экскретируются с фекалиями. Ппоэтому его применяют при лечении отравлений, когда лекарственные или токсические вещества еще не успели всосаться.
Для лекарственных веществ с интенсивной почечной циркуляцией - фенобарбитала, бутадиона, карбамазепина и др., применение угля также может ускорить выделение их за счет адсорбции той части веществ, которая в процессе циркуляции выделяется с желчью в просвет кишечника.
Взаимодействие лекарственных веществ во время транспорта в организме обуславливается чаще всего быстрым разрушением и выделением вещества вследствие активной индукции метаболических процессов одним из веществ или из-за конкурентного взаимодействия лекарственных веществ за центры связывания на сывороточных белках.
Одним из активных индукторов метаболизма лекарственных веществ, усиливающих их
127
биотрансформацию и снижающих биологическую доступность, а, следовательно, и терапевтический эффект, является фенобарбитал. В частности, в условиях одновременного назначения он может резко снизить концентрацию в плазме крови сердечных гликозидов, дексаметазона, антикоагулянтов непрямого действия с фенобарбиталом для достижения желаемого свертывания крови требуются более высокие дозы антикоагулянтов.
Не рекомендуется применять комбинацию фенобарбитала с анальгином при лихорадке у больных с наклонностями к судорогам или комбинацию его с дифенином при эпилепсии.
Установлено значительное влияние некоторых веществ на связывание одновременно назначаемых других лекарственных средств с различными тканями. Типичным и хорошо изученным примером такого типа взаимодействия является хинидин, его влияние на уровни дигоксина в тканях и, соответственно, на его фармакокинетику. Хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в тканях. В результате при совместном приеме внутрь обычных доз этих веществ уровень дигоксина в крови больных возрастает, а в тканях, в том числе в миокарде - снижается.
Применение лекарственных веществ, вступающих в конкурентные взаимодействия за места связывания на молекуле белка и вызывающих снижение величины связывания количеств препарата, может привести к повышению концентрации последнего в крови и, следовательно, к изменению показателей биологической доступности. Под влиянием препарата против эпилепсии вальпроата натрия уровень
128
нейроаналептика свободного фентанила в плазме возрастает в 1,5 раза.
Повышенная экскреция с мочой цефоперазона и цефазолина при совместном применении объясняется снижением связывания их белками сыворотки и увеличением уровня свободного антибиотика, который и выводится почками.
Бензилпенипиллин и ампициллин повышают связывание белками сыворотки крови сульфалена и не влияют на связывание сульфадиметоксина, что следует учитывать в качестве фактора повышения биологической доступности, отмечаемого при совместном введении.
Такие различия в действии пенициллинов на кинетику сульфаниламидов обуславливаются влиянием антибиотиков на процесс ацетилирования сульфаниламидов, который, в свою очередь, зависит от степени изменения связывания сульфаниламидов белками.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе их метаболизма в организме характерно для сочетаний антибиотиков с принимаемыми внутрь стероидными контрацептивами. Так, рифампицин в дозе 0,45 -- 0,6 г вызывает существенное уменьшение площади под фармакокинетической кривой стероида норетистерона с 37,8 до 21,9 нг.ч.мл-1, а также снижение времени полувыведения Т1/2 вещества в крови с 6,2 ч до 3.2 ч.
Рифампицин вызывает также снижение времени полувыведения антипирина из плазмы крови с 9,8 ч до 7,3 ч, повышение экскреции с мочой эндогенного 6- - оксикортизола. Объясняется последнее тем, что
129
антибиотик уменьшает активность процессов реабсорбции стероидов и антипирина в ЖКТ.
Имеются данные о взаимодействии других лекарственных веществ на уровне метаболизма. Например, преднизолон у слабых инактиваторов изониазида вызывает существенное увеличение константы скорости ацетилирования изониазида, возможно путем повышения активности соответствующей ацетилтрансферазы. Это является одной из причин снижения концентрации изониазида
вкрови людей, получавших его в сочетании с преднизолоном.
Снижением скорости ацетилирования сульфалена
ворганизме кроликов объясняется изменение в элиминации сульфаниламида при его сочетании с бензилпенициллином и ампициллином. Аналогичное действие оказывает ацетилсалициловая кислота на кинетику сульфадиметоксина.
Взаимодействие лекарственных веществ на путях их выделения почками и печенью объясняют некоторые изменения в их фармакокинетике, наблюдаемые при комбинированном применении. Так, при введении противовоспалительного средства тандерила наблюдается повышение концентрации в крови и тканях пенициллина, цефалоспорина, рифампицина и ПАСК, которое объясняется тормозящим действием этого препарата на канальцевую секрецию. Аналогичный эффект наблюдается в опытах с бутазолидоном, аналогом тандерила.
Преднизолон существенно повышает почечный клиренс изониазида у быстрых и медленных
130