выборочно направленным транспортом лекарственных веществ непосредственно к органу или тканям, с созданием в них необходимой терапевтической концентрации.
Одним из путей создания лекарственных форм с регулируемыми свойствами является создание так называемых терапевтических систем, к которым относятся разработка твердых дисперсных систем - ТДС, макромолекулярных терапевтических систем - МТС, лекарственных форм на основе мицеллообразования, магнитоуправляемых систем и др.
Термины «твердая дисперсная система» (ТДС)
или «соосажденная система» относятся к дисперсии одного или нескольких активных ингредиентов (лекарственных веществ) в полимерном носителе, находящемся в твердом состоянии.
Как известно, биодоступность лекарственных веществ в значительной мере зависит от фармацевтических факторов, среди которых физическое состояние (степень измельчения вещества, его полиморфизм и др.) имеет определяющее значение для труднорастворимых и гидрофобных веществ.
Уменьшение размеров частиц этих веществ, как правило, приводит к увеличению скорости растворения и всасывания, повышению биодоступности. Однако, вещества, находящиеся в состоянии сверхтонкого измельчения
136
(микронизированное состояние) термодинамически неустойчивы. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление сил притяжения Ван-дер-Ваальса между молекулами, чтo приводит к процессам агломерации и агрегации.
Для предотвращения или замедления процессов агрегации и агломерации предложены методы введения лекарственных веществ в твердые носителиматрицы путем их сплавления с ними или растворения (с последующей отгонкой растворителя). Причем, дисперсии лекарственных веществ в твердых носителях, приготовленных традиционным механическим смешением, не относят к этому типу систем).
В качестве носителей (матрицы ТДС) применяют поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, мочевину, сахара (фруктоза, манноза, глюкоза), спирт сорбитол, янтарную и лимонную кислоты, холестерин и его эфиры и другие вещества.
Твердые дисперсные системы приготовляют методами:
-плавления;
-растворения;
-сочетанием этих двух методов.
1. Метод плавления. Смесь лекарственного вещества и водорастворимого полимера-носителя (ПЭГ, янтарная кислота, маннитол, сорбитол, мочевинa, пентаэритрол и др.) нагревают до расплавления. Расплавленную массу выливают тонким
137
слоем на интенсивно охлажденную поверхность. При этом растворенные (однородноперемешанные) частицы лекарственного вещества фиксируются в носителе мгновенным процессом затвердевания. Твердую массу затем измельчают и просеивают.
Методом плавления приготавливают ТДС противовоспалительного средства флюмизола в ПЭГ6000 в соотношении 1:4 (флюмизол замедляет синтез простагландинов в опытах in vivo, он обладает большей активностью, чем индометацин и в 470 раз активнее бутадиона). Быстрое охлаждение расплавов приводит к получению мелкодисперсных фракций флюмизола в матрице. Скорость растворения таких ТДС намного превышает скорость растворения самого флюмизола из порошкообразных смесей или высвобождения из раствора в ПЭГ-300. А концентрация флюмизола в плазме крови после приема таблеток, приготовленных из ТДС, выше и быстрее достигается максимальный уровень вещества по сравнению с порошком флюмизола (не содержащим вспомогательных веществ).
Аналогично получают ТДС с противовоспалительным средством бетаметазоном в ПЭГ-6000. При этом в ТДС с 3% содержанием лекарственного вещества бетаметазон находится в виде молекулярной дисперсии; при концентрации от 4% до 30% - микрокристаллы лекарственного вещества, диспергировались в ПЭГ-матрице; от 31% до 70% - вещество в аморфном состоянии в виде сферических частиц, а при концентрации бетаметазона, превышающей 70%, образовываются гомогенные стеклообразные системы; ТДС с
138
молекулярной дисперсией обеспечивает наиболее быстрое и полное высвобождение бетаметазона.
Основным недостатком метода является то, что многие лекарственные вещества и полимеры-носители могут разлагаться или испаряться в процессе плавления при высоких температурах.
2. Метод растворения. Приготовление твердых дисперсных систем заключается в следующем: смесь лекарственного вещества и полимера-носителя растворяют в органическом растворителе с последующей его отгонкой. В качестве носителей могут быть использованы поливинилпирролидон (ПВП), дезоксихолевая кислота, пектин, холестерол и его эфиры, ПЭГ, эфиры ПЭГ со стеариновой кислотой, полиэтилен-гликоль 40 - стеарат и др.
Так, нестероидные противовоспалительные препараты бензидамина гидрохлорид и кетопрофен, содержащие в качестве носителя пектин, введены в
ТДС методом растворения. Образовавшийся комплекс пектин-нестероидное средство обладал пролонгированным действием, позволил значительно уменьшить побочное действие этих препаратов после перорального введения.
Твердые дисперсии, полученные растворением гризеофульвина, фуросемида с ПЭГ-2000 и ПЭГ-40- стеарат в этаноле с последующей отгонкой последнего, обладали значительно лучшей растворимостью, чем сами порошкообразные вещества. Увеличение растворимости объясняется здесь процессом мицеллярной солюбилизации.
Для получения ТДС сульфатиазола в ПВП их растворяют в этаноле, который затем отгоняют в
139
вакууме при комнатной температуре. Сульфатиазол находится в ТДС в виде комплекса с высокой скоростью растворения.
Для увеличения скорости растворения плохо растворимого противоаритмического средства аймалина используют ТДС, в которой носителем является ПВП. ТДС готовят путем растворения компонентов в хлороформе с последующей отгонкой растворителя. Скорость растворения аймалина в ТДС в 130 раз превышает скорость растворения кристаллического аймалина.
Определенные недостатки присущи и методу растворения. Они связаны с возможным влиянием растворителя на стабильность лекарственных веществ, трудностью подбора растворителя и получения кристаллических форм твердых дисперсий.
3. Комбинированный метод. Твердое лекарственное вещество растворяется в соответствующем растворителе (при этом суммарная масса лекарственного вещества и растворителя не должна превышать 10% от массы всей твердой дисперсной системы) с последующим включением этого раствора в расплавленные носители (например, в ПЭГ при температуре расплава около 70°С) без удаления растворителя. Затем быстро охлаждают расплав, измельчают его и просеивают. Таким методом получают ТДС с противодиабетическим веществом хлорпропамидом в мочевине, а также матрице из ПВП.
По типу строения фармацевтические твердые дисперсные системы классифицируются на следующие группы:
140