Трансдермальный путь введения лекарственных веществ позволяет применять лекарственное вещество с узким терапевтическим индексом и коротким периодом полусуществования, а также исключить возможность передозировки в начальном периоде терапии и связанную с этим частоту проявления побочного действия лекарственных веществ.
Применение ТТС позволяет легко осуществлять дозирование лекарственных веществ. Увеличение или уменьшение дозировки достигается путем накладывания или удаления полосок, содержащих ТТС.
Вся доза лекарственного вещества находится вне организма и лишь контактирует с ним и, следовательно, эту лек. форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных. Скорость и степень проникновения лекарственных веществ через кожу зависит от ее функционального состояния. С точки зрения физико-химических законов диффузии кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость проникновения лекарственных веществ зависит от площади поверхности участков кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от концентрации лекарственного вещества на поверхности кожи.
Основным принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. Для обеспечения постоянного высвобождения лекарственных веществ из ТТС в них имеется резервуар и полупроницаемая мембрана, регулирующая скорость поступления веществ на границе раздела лекарственная форма - кожа. Постоянство высвобождения регулируется
161
характеристиками мембраны - толщиной, пористостью, набухаемостью и др. Интенсивность проникновения лекарственных веществ через кожный барьер во многом определяется их физикохимическими, свойствами растворимостью, коэффициентом распределения, рКа и др. Движущей силой диффузии является разность концентраций лекарственных веществ в растворе и подкожной клетчатке, которая в определенной степени зависит от растворимости лекарственных веществ в воде и жирах. Жирорастворимые лекарственные вещества легко проникают в кожу, но удерживаются жировой клетчаткой, и лишь небольшое количество их проникает в кровеносное русло. Жировая клетчатка кожи является и барьером на пути диффузии водорастворимых лекарственных веществ в системный круг кровообращения. Следовательно, коэффициент распределения лекарственные вещества
всистеме масло/вода имеет первостепенное значение при разработке составов для ТТС. Размер молекул лекарственных веществ также оказывает влияние на способность проникать через биологические и полимерные мембраны.
Природа вспомогательных веществ, используемых
втехнологии ТТС, существенно влияет на скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ. Для ускорения кожной абсорбции и повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ применяют диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, глицерилмонолеат, метилпирролидон, ПВП, формамид и др.
162
НОМЕНКЛАТУРА И ОСОБЕННОСТИ
ТТС со скополамином - это дозированная лекарственная форма, представляет собой пленку, диаметром 1,8 см, площадью 2,5 см2 предназначенную для приклеивания за ухо, где расположен участок кожи, хорошо адсорбирующий лекарственные вещества.
Обычно ТТС состоит из 4 расположенных друг за другом слоев.
1.Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения лекарственных веществ.
2.Следующий слой представляет собой резервуар, содержащий лекарственное вещество.
3.Затем следует мембрана, контролирующая скорость высвобождения лекарственных веществ из ТТС.
4.Последний липкий слой содержит небольшое количество лекарственного вещества необходимого для немедленной абсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови.
Nitroderm пластырь ТТС 5 и ТТС 10, содержит 5 и 10 мг пропионтриола тринитрата (Ciba-Geigy), для аппликации на кожу вдоль ребер при стенокардии.
ТТС "Nitrodur и TransdermNitro" представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм. Наружный слой этих систем состоит из алюминизированного полиэфира, который
предохраняет от попадания в TTC влаги и
163
предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинил-ацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Выпускается трансдерм двух размеров: 10 и 20 см , количество нитроглицерина, доступное для кожной абсорбции, определяется размером TTC. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина равное 0,5 мг/см за 24 часа.
В форме TTC выпускается спазмолитик клофелин гидрохлорид. TTC клофелина, под названием катапрессан ТТС-1 обеспечивает устойчивое высвобождение лекарственного вещества в течение 7 дней. Доза клофелина зависит от размера самофиксирующихся полосок, площадь которых составляет 3,5; 7,0; 10,5 см2. ТТС-катапрессан обеспечивает в течение недели постепенное высвобождение лекарственного вещества и способна заменить двухразовый прием обычных таблеток клофелина по 0,5 мг или одновременный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.
Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в TTC расширяется. Помимо трансдермального введения скополамина, нитроглицерина, клофелина изучается возможность использования в TTC гормонов и других веществ. Фирма "Ciba-Geigy" разработала TTC с лекарственными веществами сердечнососудистого действия (бета-блокаторы
164
transicor u lorpres ), длительность действия которых более 24 часов.
Созданы TTC с производными бензодиазепина, обеспечивающие постоянную скорость абсорбции и исключающие возможность развития побочных эффектов при их длительном применении. С этой целью диазепам, нитрозепам, медазепам, лоразепам и другие производные бензодиазепина растворяют или суспендируют в алифатических спиртах или моноалкиловых эфирах таких спиртов, или в пирролидинах, а затем наносят на полимерные мембраны из ацетата целлюлозы, сополимеров этиленполивинилацетата, полиамида, поливинилового спирта и других полимеров. В качестве вспомогательных веществ используют салициловую кислоту обеспечивающую транспорт через кожу лекарственных веществ, а также пропиленгликоль, глицерин, ДМСО и другие вещества, вязкость которых не превышает 700 сП.
Созданы ТТС с фентанилом - сильным анальгетиком. Это вещество проникает в кожу со скоростью 4 мкг/см2 .ч. При использовании в качестве ускорителя всасывания этанола скорость всасывания фентанила в кожу увеличивается вдвое. ТТС содержит от 0,1 до 2% фентанила в 40% водном растворе этанола, загущенного гидроксилцеллюлозой. Мембрана, которая регулирует диффузионный поток лекарственного вещества, изготовлена из сополимера полиэтилена и винилацетата.
Одной из задач в разработке ТТС является расширение номенклатуры веществ, используемых в качестве полимерных матриц, регулирующих скорость
165