заліза значно менш очевидний. "Койлоніхії" – це тонкі, крихкі нігті, які мають форму "ложки", що розвивається внаслідок затримки розвитку епітелію. Койлоніхії вважаються практично патогномонічним проявом дефіциту заліза, але виявляються у незначної кількості пацієнтів. Симптом "синіх склер", при якому склери мають чіткий блакитний відтінок, був описаний в 1908 р. Ослером як специфічний і чутливий індикатор дефіциту заліза. Синюватий відтінок, як вважають, з'являється в результаті стоншення склери, що робить судинну сітку видною. Це стоншення виникає внаслідок порушення синтезу колагену через дефіцит заліза.
Загалом дефіцит заліза може призводити до інших негематологічних наслідків, пов'язаних з порушенням імунітету і стійкості до інфекції, зниженням толерантності до фізичного навантаження і продуктивності роботи, а також з рядом поведінкових і нейропсихологічних порушень.
Діагноз
Діагноз залізодефіцитної анемії потребує підтвердження лабораторними тестами. Зважаючи на те, що наявність мікроцитарних гіпохромних еритроцитів є неодмінною умовою цього виду анемії, первинний набір досліджень складається з визначення рівня гемоглобіну, середнього обсягу еритроцитів, вмісту гемоглобіну в еритроцитах і кількості ретикулоцитів.
Остаточний діагноз залізодефіцитної анемії встановлюється за допомогою тестів, які вимірюють загальні запаси заліза в організмі. Його дефіцит є специфічним для мікроцитарної гіпохромної анемії.
Рівень феритину в сироватці є найбільш надійним, неінвазивним
іекономічно ефективним індикатором, який зазвичай доступний в більшості клінічних лабораторій.
Залізо плазми та загальна залізозв'язуюча здібність є показниками доступності заліза; отже, вони залежать від багатьох факторів, крім рівня запасів заліза. Залізо плазми має виражений добовий профіль змін і стає дуже низьким під час гострої фази запальної відповіді, але зростає при хворобі печінки і гемолізі. Рівні трансферину, в свою чергу, можуть бути знижені внаслідок недоїдання, хвороб печінки, гострої фази запальної відповіді
інефротичного синдрому, але вони підвищуються при вагітності або застосуванні оральних контрацептивів. Низька концентрація трансферину у плазмі відображує дефіцит заліза, але в меншій мірі, ніж вимірювання феритину.
Ускладних випадках може бути розглянута можливість проведення аспірації кісткового мозку для оцінки запасів заліза. Зазвичай, коли мазок кісткового мозку фарбується для виявлення заліза, 20–40 % еритробластів (так звані сидеробласти) мають видимі гранули феритину в цитоплазмі. Це демонструє наявність заліза в надлишку, який необхідний для синтезу гемоглобіну. У випадках, коли залізо не надходить до кісткового мозку із місць зберігання, буде виявлятися значно менша кількість сидеробластів.
16
Диференційна діагностика
Захворювання, які необхідно враховувати в диференціальній діагностиці гіпохромної мікроцитарної анемії, включають наступні стани:
•анемія хронічного захворювання;
•сидеробластна анемія (рідкісний тип анемії, в якому залізо доступно, але не може бути включене у склад гемоглобіну);
•таласемії.
У всіх цих порушеннях концентрація заліза в організмі в нормі або збільшена.
Лікування
Пероральний шлях введення заліза є найкращим. Заліза найбільш легко всмоктується при відсутності їжі, особливо в умовах зниженого виробництва шлункової кислоти внаслідок атрофічного гастриту, резекції шлунку або хронічного пригнічення продукції шлункової кислоти антагоністом Н2-гістамінових рецепторів або інгібітором протонової помпи.
Основною перешкодою для перорального прийому заліза є побічні ефекти, в основному дискомфорт в епігастрії або нудота, інколи – діарея або закріп. Зниження дози часто усуває нудоту і дискомфорт в епігастрії.
Незважаючи на винахід ряду перорально ефективних залізовмісних сполук, сульфат заліза (32 мг три рази на день) залишається найбільш поширеним препаратом для лікування. Хоча такі нові пероральні препарати заліза, як глюконат заліза (300 мг два або три рази на день) або фумарат заліза (325 мг два або три рази на день) можуть викликати менше побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, вони також менш ефективно всмоктується. Таким чином, немає суттєвої переваги цих дорогих препаратів для більшості пацієнтів, крім тих випадків, коли пацієнті мають ідіосинкразію до сульфата заліза. Враховуючи як низьку токсичність, так і низьку вартість перорального заліза, процес лікування може бути альтернативним засобом підтвердження діагнозу залізодефіцитної анемії.
У ситуаціях, в яких джерело крововтрати не може бути ефективно контрольованим, залізо не всмоктується внаслідок важкої мальабсорбції або пероральні препарати заліза погано переносяться, ефективною альтернативою є парентеральне застосування заліза.
Враховуючи, що внутрішньом'язове дозування обмежується 100 мг заліза на ін'єкцію, внутрішньовенне введення рекомендується частіше. Глюконат заліза (внутрішньовенно в дозі 125 мг протягом 10 хв) є найкращою формою парентерального заліза внаслідок низької частоти побічних реакцій (0,6 %).
Одним з обмежень глюконату заліза є те, що максимальна доза у вигляді однієї ін'єкції становить приблизно 125 мг, а для належного насичення організму потрібна загальна доза від 500 до 2 000 мг. Хоча велика доза декстрану заліза може бути застосована у вигляді одноразової внутрішньовенної ін'єкції, в даний час цей препарат зарезервований для ситуацій,
17
вяких потрібне швидке насичення залізом через ризик анафілактичних реакцій, які відбуваються в 2,5 % випадків. Якщо декстран заліза планується вводити внутрішньовенно, показана премедикація дифенілгідраміном (димедролом) і повільна ін'єкція тест-дози від 30 до 40 мг препарату заліза, розведеної у нормальному фізіологічному розчині натрію хлориду.
Відповідь на лікування препаратами заліза наступає, як правило, досить швидко, з усуненням симптомів протягом декількох днів. Збільшення ретикулоцитів зазвичай починається протягом від 4 до 5 днів, а рівень гемоглобіну часто піднімається протягом 1 тиж і досягає нормального рівня після 6 тиж терапії. Мета терапії полягає в досягненні рівня феритину
всироватці більш ніж 50 мг/л, що зазвичай займає від 4 до 6 міс. Терапія повинна бути продовжена і далі після адекватної насичення організму залізом у тому випадку, якщо основна причина дефіциту заліза не є оборотною. Через високу авідність рецепторів еритроїдних попередників до трансферину, рівень феритину в сироватці крові не нормалізується до тих пір, поки рівень гемоглобіну не досягне нормального.
Відсутність реакції на прийом препаратів заліза всередину у вигляді нормалізації рівня гемоглобіну означає, що або замісна терапія залізом не була адекватною (найбільш часто у зв'язку з недотриманням режиму прийому препаратів заліза через його побічні ефекти), або дефіцит заліза не є основною причиною анемії (наприклад, співіснує анемія хронічного захворювання).
Менш поширені причини незадовільної відповіді на пероральні препарати заліза включають мальабсорбцію (наприклад, при целіакії та атрофічному гастриті) або продовження втрати крові на фоні замісної терапії залізом.
Гемотрансфузійне лікування зарезервоване для осіб, які мають симптоми анемії, дестабілізацію серцево-судинних захворювань і триваючу надмірну втрату крові з будь-якого джерела, що потребує негайного втручання. Стан цих пацієнтів менш пов'язаний з дефіцитом заліза, ніж із наслідками важкої анемії. Переливання крові не лише виправляє анемію, але є джерелом заліза для повторного використання за умови, якщо еритроцити не продовжують втрачатися через тривалу кровотечу. Гемотрансфузійна терапія дозволяє швидко стабілізувати стан пацієнта, надаючи час для розгляду інших варіантів лікування.
Прогноз
У більшості випадків, залізодефіцитна анемія може бути виправлена швидко завдяки застосуванню пероральних або парентеральних препаратів заліза, але довгостроковий прогноз в кінцевому рахунку залежить від клінічного перебігу захворювання, яке стало причиною анемії. Дуже важливо, щоб пацієнт пройшов повне обстеження для визначення основної причини дефіциту заліза, особливо тому, що латентні шлунково-кишкові захворювання, часто злоякісні, можуть бути присутніми переважно у пацієнтів похилого віку.
18
4. АНЕМІЯ ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Визначення
Анемія хронічних захворювань відноситься до анемії, яка виникає в умовах хронічного захворювання, яке зазвичай супроводжується підвищенням рівня запальних цитокінів.
Етіологія
Анемії хронічних захворювань можна розділити на три категорії:
1. Хронічне запалення. Анемія, яка пов'язана з появою прозапальних цитокінів внаслідок запалення, інфекції, пошкодження тканин або злоякісного новоутворення, є однією з найпоширеніших форм анемії у клінічній практиці.
При хронічному запаленні первинне захворювання буде визначати ступінь тяжкості і характеристику анемії. Наприклад, у багатьох пацієнтів з раком також співіснує анемія, зазвичай нормоцитарна і нормохромна. З іншого боку, у пацієнтів з тривалим перебігом активного ревматоїдного артриту або з хронічними інфекціями, такими, як туберкульоз, має місце мікроцитарна, гіпохромна анемія. В обох випадках у кістковому мозку відбувається гіпопроліферативний процес, а відмінності в індексах еритроцитів відображують розбіжності у доступності заліза для синтезу гемоглобіну.
2.Ниркова хвороба. Прогресуюча хронічна хвороба нирок (ХХН), як правило, пов'язана з розвитком помірної або важкої гіпопроліферативної анемії. При цьому рівень анемії корелює зі стадією ХХН, кількість ретикулоцитів зменшена, а еритроцити нормоцитарні і нормохромні. Ця анемія виникає, в першу чергу, через зменшення продукції еритропоетину хворими нирками і зниження тривалості життя еритроцитів.
3.Ендокринні і харчові дефіцити (гіпометаболічні стани). У паці-
єнтів, які голодують (зокрема, не споживають білок), а також у тих, які мають різні ендокринні порушення, що супроводжуються зниженням інтенсивності метаболічних процесів, може розвинутися легка або помірна гіпопроліферативна анемія. Різниця в рівнях гемоглобіну між чоловіками і жінками пов'язана з ефектами андрогенів і естрогенів на еритропоез. Тестостерон
іанаболічні стероїди збільшують еритропоез, кастрація і призначення естрогену чоловікам зменшують його. У пацієнтів, які мають гіпотиреоз або дефіцит гормонів гіпофіза, також може виникнути помірна анемія.
Анемія може бути більш тяжкою при хворобі Аддісона, залежно від рівня дисфункції щитовидної залози і дефіциту андрогенів. Однак при цьому захворюванні вона може бути замаскована через зменшення об'єму плазми.
Анемія при гіперпаратиреозі може бути пов'язана зі зниженою продукцією еритропоетину внаслідок ниркових ефектів гіперкальціємії або з порушенням проліферації еритроїдних клітин-попередників.
Зниження споживання з їжею білка може призвести до легкої або помірної гіпопроліферативної анемії. Ця форма анемії може бути поширена серед літніх людей. Крім того, тяжкість анемії є більшою
19
у пацієнтів з більшим ступенем голодування. Дефіцит інших поживних речовин (заліза, фолієвої кислоти) також може ускладнити клінічну картину, але не завжди очевидні при постановці діагнозу.
Гіпопроліферативна анемія може з’явитися у хворих з хронічними захворюваннями печінки. При алкогольній хворобі печінки дефіцит поживних речовин є загальним, що ускладнює лікування.
Патогенез
Існують три основні механізми анемії хронічного запалення, і всі вони базуються на впливі аномальних рівнів запальних цитокінів:
1. Порушення регуляції гомеостазу заліза проявляється низькою концентрацією заліза в сироватці крові у присутності нормальних або підвищених рівнів феритину в сироватці і значних запасів заліза в ретикулоендотеліальних макрофагах. Наслідком цього є функціонально обмежена доступність заліза для еритроїдних клітин-попередників і в результаті обмеження еритропоезу. Прозапальні стимули, в тому числі ліпополісахариди, інтерферон-γ і фактор некрозу пухлин-α, знижують поглинання заліза
вретикулоендотеліальних клітинах.
2.Гепсидин є залізозалежним пептидом гострої фази запалення, який блокує всмоктування заліза в кишечнику і звільнення його з депо
вгепатоцитах і макрофагах. Дисрегуляція цього білка під впливом ліпополісахаридів і интерлейкінів вважається другим з механізмів цього типу анемії.
3.Гальмування проліферації еритроїдних попередників є третьою патофізіологічною особливістю анемії хронічного запалення. Інтерферон-γ є найсильнішим пригнічуючим фактором еритропоезу, але подібне інгібування, як вважають, опосередковане IL-1, TNF-α та інтерфероном-β. Ці медіатори запалення зменшують апоптоз еритроїдних попередників, пригнічують рецептори до еритропоетину і протидіють факторам, які стимулюють еритропоез.
Клінічні прояви
Клінічні прояви основного захворювання у хворих з анемією хронічного запалення, як правило, домінують. Анемія при цьому, як правило, м'яка, з рівнем гемоглобіну в діапазоні від 80 до 100 г/л. Тим не менш супутня втрата крові, абсолютний дефіцит заліза або інші обтяжуючі чинники можуть зробити анемію небезпечною для життя. Навіть легка анемія сприяє посиленню виснажливих ефектів основного захворювання, що негативно впливає на якість життя. Крім того, наявність анемії пов'язана з гіршим прогнозом в цілому при багатьох хронічних захворюваннях, хоча корекція анемії не демонструє безпосереднє поліпшення виживаності.
Діагноз
Незважаючи на те, що анемія хронічного запалення зазвичай проявляється як нормохромна і нормоцитарна, від 20 до 50 % випадків пов'язані з наявністю мікроцитарних індексів червоних клітин крові.
20