клеток. Кроме того, метатуберкулезные рубцы содержат в себе массу пылевых частиц, продуктов перекисного окисления липидов, активные формы кислорода и другие канцерогенные агенты .
На территории очагов пневмосклероза и на поздних стадиях ФА, характеризующихся выраженным интерстициальным фиброзом, с большим постоянством обнаруживаются различные варианты предраковых изменений эпителия с нарушенным содержанием ядерной ДНК, экспрессирующие различные онкогены и ростовые факторы.
Таким образом, хроническое воспаление и пневмосклероз различной этиологии могут служить благоприятным фоном для развития рака легкого. Роль хронического воспаления в канцерогенезе обусловлена генерацией клетками гранулем, клеточных пролифератов и инфильтратов, а также самими фибробластами различных факторов роста и онкобелков, способствующих пролиферации эпителия.
Роль рубцов в морфогенезе периферического рака легкого заключается в том, что в них может происходить депонирование экзо- и эндогенных канцерогенов, вызывающих активацию протоонкогенов, а также возникать местная гипоксия и иммунодепрессия, разобщение межклеточных взаимодействий, изменения состава коллагенов внеклеточного матрикса. Так, установлено, что в рубцах происходит накопление коллагена III типа, составляющего основную массу коллагенов интерстиция эмбриональной легочной ткани и регенерирующего легкого в фазу пролиферации. При этом в рубцах резко снижается удельный вес коллагена I типа, характерного для интерстиция зрелого легкого. Изменение соотношения коллагенов III и I типов при пневмосклерозе может способствовать нарушению равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки эпителия. Увеличение концентрации коллагена V типа при пневмосклерозе, вероятно, связано с повреждением коллагеновых волокон, поскольку известно, что этот тип коллагена располагается во внутренних зонах коллагеновых фибрилл. Таким образом, пневмосклероз независимо от его происхождения может выполнять роль пробластоматозного фонового процесса для развития рака.
Патогенез и морфогенез рака легкого подчиняются общим закономерностям и связаны с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эпителиальных клетках под действием канцерогенных факторов, появлением очагов гиперплазии, метаплазии и дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвеолярного эпителия. Ключевым моментом патогенеза рака легкого является повреждение генома эпителиальной клетки. При этом регистрируются хромосомные аберрации и мутации генов, большинство
312
из которых не являются строго специфическими и постоянно встречающимися только при раке легкого. Наиболее типичной для определенного типа рака легкого — мелкоклеточного рака — является делеция в коротком плече 3-й хромосомы небольшой области — 3р14-23.
Автономный рост рака легкого характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хаосе. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизмы регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происходит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаимодействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста 2 фибробластами стромы рака легкого. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на раковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что объясняется переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования роста.
В настоящее время расшифрованы и уточнены стадии морфогенеза рака легкого, среди них выделяют: 1) стадию предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии; 2) стадию неинвазивной опухоли (рак на месте); 3) стадию инвазивного роста опухоли; 4) стадию метастазирования.
Предопухолевая дисплазия характеризуется развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточного атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме же очагов дисплазии регистрируются изменения состава внеклеточного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическая реакция и др. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними методами диагностики предопухолевых изменений.
313
Вкрупных бронхах названные процессы развиваются при попадании канцерогенов с вдыхаемым воздухом, что приводит к повреждению мукоцилиарного барьера, оголению клеток базального слоя, которые не снабжены ресничками, как реснитчатые клетки, и не могут продуцировать слизь, как это происхолит в бокаловидных клетках в ответ на повреждение. Единственные возможные способы реакции базальных клеток на повреждение — это их гибель или размножение. Последнее происходит в условиях инкорпорации канцерогенного агента, что приводит к плоскоклеточной метаплазии, дисплазии и злокачественной трансформации. Описанные механизмы имеют большое значение для возникновения рака легкого крупных бронхов.
Вмелкие бронхи, бронхиолы и альвеолы канцерогенные агенты могут попадать не только с вдыхаемым воздухом, но с кровью
илимфой. Однако, вероятно, концентрации поступающих таким образом в легкие канцерогенных агентов бывают не достаточными для индукции процессов малигнизации. Это подтверждается данными эксперимента и клиническими наблюдениями. Необходимы дополнительные условия, способствующие концентрации канцерогенов. Такими условиями являются хроническое воспаление
ипневмосклероз, благоприятствующие также и нарушению иммунологического контроля за появлением мутированных клеток, нарушениям межклеточных регуляторных взаимодействий. Показано, что наибольшое значение для развития рака легкого имеют “декомпенсированное” хроническое воспаление и пневмосклероз при туберкулезе, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, в рубцах после перенесенного инфаркта легкого, вокруг инородних тел (“рак в рубце”). В очагах хронического воспаления и пневмосклероза возникают фокусы пролиферации эпителия бронхов, бронхиол и альвеол, состоящие из базальных, реснитчатых, слизистых клеток, клеток Клара, альвеолоцитов 2-го порядка. При прогрессировании процесса развиваются метаплазия и дисплазия бронхиального и бронхиолярного эпителия, очаги аденоматоза с атипией
эпителиальных клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в очагах пневмосклероза. Описанные изменения имеют большое значение для развития рака легкого мелких бронхов и бронхиол. Дискуссионным остается вопрос о возможности возникновения рака легкого из трансформированных альвеоцитов 2-го порядка. Следует, однако, помнить о возможности развития рака легкого без предшествующих предраковых изменений de novo.
314
Классификация рака легкого учитывает локализацию опухоли, характер роста, макроскопический вид, стадию процесса и гистогенез.
По локализации выделяют:
1)прикорневой (центральный), исходящий из стволового, долевого и проксимальной части сегментарного бронха;
2)периферический, исходящий из бронхов меньшего калибра, бронхиол и, вероятно, альвеол;
3)смешанный (массивный).
По характеру роста выделяют:
1)экзофитный (эндобронхиальный);
2)эндобронхиальный (экзобронхиальный и перибронхиальный). По макроскопической форме выделяют:
1)бляшковидный;
2)полипозный;
3)эндобронхиальный диффузный;
4)узловатый;
5)разветвленный;
6)узловато-разветвленный;
7)полостной;
8)пневмониоподобный.
По микроскопическому виду (гистогенезу) выделяют:
1)плоскоклеточный (варианты по гистологическому строению и уровню дифференцировки);
2)мелкоклеточный: классический (овсяноклеточный, лимфоцитоподобный, промежуточноклеточный), комбинированный;
3)аденокарцинома: ацинарная, сосочковая, бронхиоло-альве- олярная карцинома, солидная с продукцией слизи;
4)крупноклеточный рак: как варианты — гигантоклеточный рак, светлоклеточный рак;
5)железистоплоскоклеточный рак;
6)карциноидная опухоль;
7)рак бронхиальных желез: аденоидно-кистозный рак, мукоэ-
пидермоидный рак и др.
Наихудшим прогнозом обладают крупно- и мелкоклеточный рак. Крупноклеточный рак легкого при световой микроскопии содержит крупные раковые клетки, которые при гистохимическом и элек- тронно-микроскопическом исследованиях обнаруживают признаки плоского или железистого эпителия.
Мелкоклеточный рак легкого — группа опухолей, которые на светооптическом уровне построены из мелких недифференцированных раковых клеток. Однако при гистохимическом и электронно-микро-
315
скопическом исследованиях в этой группе обнаруживатся опухоли различной дифференцировки: плоскоклеточной, железистой, нейроэндокринной (преобладает), а также неклассифицируемые.
Среди множества гистологических типов рака легкого в настоящее время выделяют нейроэндокринные карциномы, представленные тремя типами опухолей: высоко дифференцированной нейроэндокринной карциномой (синоним — типичный, “доброкачественный” карциноид), умеренно дифференцированной нейроэндокринной карциномой (атипичный, “злокачественный карциноид”), низко дифференцированной нейроэндокринной карциномой (мелкоклеточный рак с нейроэндокринной дифференцировкой).
Патологическая анатомия прикорневого и периферического рака различна. Массивный рак фактически является поздней стадией развития центрального или периферического рака.
Прикорневой рак легкого развивается в крупных бронхах. Предраковые процессы — плоскоклеточная метаплазия и дисплазия бронхиального эпителия, как правило, на фоне хронического воспаления. Преобладающие макроскопические формы — полипозный, узловатый, разветвленный, узловато-разветвленный. Гистогенетически прикорневой рак связан с клетками бронхиального эпителия — базальной, бокаловидной и реснитчатой. Наиболее часто встречающиеся гистологические типы прикорневого рака — плоскоклеточный
имелкоклеточный. Нередко осложняется ретростенотическими абсцессами легких, ателектазами. Опухоль может прорастать в средостение, сердечную сорочку, пищевод, сосудистые стволы, что может стать причиной легочного кровотечения. Основные методы диагностики — бронхоскопия с биопсией, цитологическое исследование мокроты и радиологическое исследование.
Периферический рак легкого нередко развивается на фоне предшествующих склеротических изменений — очаговых или диффузных. Предраковые процессы — плоскоклеточная метаплазия, дисплазия эпителия мелких бронхов и бронхиол, аденоматоз с атипией клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в рубце. Преобладающие макроскопические формы — узловатая, узловато-разветвленная, полостная и пневмониоподобная. Гистогенез периферического рака связан не только с базальной, бокаловидной и реснитчатой клетками бронхов и бронхиол, но
ис клетками Клара и альвеоцитами 2-го порядка. Это определяет существование большего разнообразия гистологических типов периферического рака легкого по сравнению с центральным. Так, в периферических отделах легкого преобладают железистые карциномы,
316